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首页> 外文学位 >Amyloid-beta metabolism in the brain interstitial fluid of a mouse model of Alzheimer's disease.
【24h】

Amyloid-beta metabolism in the brain interstitial fluid of a mouse model of Alzheimer's disease.

机译：阿尔茨海默氏病小鼠模型的大脑组织液中的淀粉样β代谢。

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摘要

Genetic, biochemical, and animal model studies demonstrate that the 38--43 amino acid amyloid-beta peptide (Abeta) plays a central role in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Soluble Abeta is released by neurons into the brain interstitial fluid (ISF) where, in the setting of diseases such as AD, it converts into toxic, insoluble aggregates (e.g. plaques). ISF Abeta is likely the main source of Abeta found in plaques. Using a novel in vivo microdialysis technique to assess ISF and a transgenic mouse model of AD (PDAPP), we determined that while the overall levels of ISF Abeta 1-x do not change significantly as PDAPP mice develop plaques, the individual Abeta subspecies change (40/42) and Abeta metabolism is affected. These changes are related to Abeta deposition and not to aging. Utilizing potent gamma-secretase inhibitors in vivo, our findings suggest that Abeta-containing plaques are dynamic structures that can dissociate under appropriate conditions. We also found that the Abeta-binding molecule, apolipoprotein E, plays a direct role in ISF Abeta clearance, whereas clusterin (another Abeta-binding molecule) likely has an effect on Abeta structure, but not clearance. This data furthers our understanding of the crucial pool of ISF Abeta that contributes to AD pathogenesis and has implications in understanding the role of apoE in AD, as well as in AD diagnosis and treatment.
机译：遗传，生物化学和动物模型研究表明，38--43个氨基酸的淀粉样β肽（Abeta）在阿尔茨海默氏病（AD）的发病机理中起着核心作用。可溶性Abe​​ta由神经元释放到大脑间质液（ISF）中，在AD等疾病中，它会转化为有毒的不溶性聚集物（例如噬菌斑）。 ISF Abeta可能是斑块中Abeta的主要来源。使用新颖的体内微透析技术评估ISF和AD的转基因小鼠模型（PDAPP），我们确定，虽然PDAPP小鼠形成斑块时，ISF Abeta 1-x的总体水平没有显着变化，但各个Abeta亚种却发生了变化（ 40/42）和Abeta代谢受到影响。这些变化与Abeta沉积有关，与老化无关。利用体内有效的γ-分泌酶抑制剂，我们的发现表明，含Abeta的噬菌斑是可以在适当条件下解离的动态结构。我们还发现，Abeta结合分子载脂蛋白E在ISF Abeta清除中起直接作用，而clusterin（另一个Abeta结合分子）可能对Abeta结构有影响，但对清除没有影响。这些数据使我们进一步了解了ISF Abeta的关键库，该库有助于AD发病，并且对了解apoE在AD中的作用以及在AD诊断和治疗中具有意义。

著录项

  • 作者

    Cirrito, John Robert.;

  • 作者单位

    Washington University.;

  • 授予单位 Washington University.;
  • 学科 Biology Neuroscience.
  • 学位 Ph.D.
  • 年度 2004
  • 页码 154 p.
  • 总页数 154
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 eng
  • 中图分类 神经科学;
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