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右美托咪定通过抑制TLR4/NF-κB信号通路促进佐剂性膝骨关节炎大鼠成纤维细胞样滑膜细胞凋亡

         
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目的:观察右美托咪定(DEX)对佐剂性膝骨关节炎(KOA)大鼠成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)凋亡的影响,并探讨Toll样受体4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)信号通路在其中的作用.方法:SD大鼠右侧前、后膝关节处注射弗氏完全佐剂(FCA)建立KOA模型,建模成功大鼠随机分为模型组、DEX组和DEX+TLR4激活剂组,每组10只,另取10只大鼠设为对照组(将FCA注射液换为生理盐水).DEX组鞘内注射100μL/kg DEX,DEX+TLR4激活剂组在DEX组基础上鞘内注射500μg/kg脂多糖(LPS),对照组和模型组相同部位注射等体积生理盐水,每天1次,连续28 d.以KOA评估值和膝关节直径评价KOA情况;苏木精-伊红(HE)染色观察大鼠膝关节滑膜组织形态;末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP原位切口末端标记(TUNEL)染色检测膝关节滑膜组织细胞凋亡情况.各组大鼠FLS分离培养后,CCK-8法检测FLS活力;annexin V-FITC细胞凋亡检测试剂盒检测FLS凋亡情况;Western blot法检测FLS中TLR4、NF-κB p65、caspase-3和cleaved caspase-3蛋白水平.结果:建模后,与对照组相比,模型组、DEX组和DEX+TLR4激活剂组KOA评估值和膝关节直径显著升高(P<0.05).给药后,模型组出现大量炎症细胞浸润现象,纤维组织和滑膜细胞增生明显,呈重度滑膜炎现象;DEX组呈轻度滑膜炎现象;DEX+TLR4激活剂组呈中度滑膜炎现象.与对照组相比,模型组KOA评估值和膝关节直径显著增大(P<0.05);与模型组相比,DEX组KOA评估值和膝关节直径显著减小(P<0.05),膝关节滑膜组织细胞凋亡指数显著升高(P<0.05);与DEX组相比,DEX+TLR4激活剂组KOA评估值和膝关节直径显著增大(P<0.05),膝关节滑膜组织细胞凋亡指数显著降低(P<0.05).分离培养的细胞均呈纺锤形,血管细胞黏附分子1(VCAM-1)呈阳性表达,即培养细胞为FLS.与对照组相比,模型组FLS活力、FLS中TLR4蛋白水平及核内NF-κB p65蛋白水平显著升高(P<0.05),核外NF-κB p65蛋白水平显著降低(P<0.05);与模型组相比,DEX组FLS活力、FLS中TLR4蛋白水平及核内NF-κB p65蛋白水平显著降低(P<0.05),FLS凋亡率、cleaved caspase-3/caspase-3及核外NF-κB p65蛋白水平显著升高(P<0.05);与DEX组相比,DEX+TLR4激活剂组FLS活力、FLS中TLR4蛋白水平及核内NF-κB p65蛋白水平显著升高(P<0.05),凋亡率、cleaved caspase-3/caspase-3及核外NF-κB p65蛋白水平显著降低(P<0.05).结论:DEX能够抑制TLR4/NF-κB信号通路蛋白表达,促进KOA大鼠FLS凋亡,实现对KOA大鼠的保护.

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