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首页> 中文期刊> 《中国药理学与毒理学杂志》 >新型乙酰胆碱酯酶抑制剂双配基-（-）-美普他酚改善APP/PS1转基因小鼠学习记忆功能的机制

新型乙酰胆碱酯酶抑制剂双配基-（-）-美普他酚改善APP/PS1转基因小鼠学习记忆功能的机制

         
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目的阿尔茨海默病(AD)是一种以认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病,是老年痴呆症最常见的类型。目前针对该病已上市的药物多为胆碱酯酶抑制剂,但只能改善AD的认知功能障碍,不能有效干预AD的疾病进程。双配基-(-)-美普他酚[Bis(9)-(-)-meptazinol,B9M]是依据多靶点导向配体策略设计研发的新型胆碱酯酶抑制剂,可同时作用于乙酰胆碱酯酶(ACh E)的催化位点和外周阴离子位点,能够有效抑制ACh E活性及由其诱导产生的β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集。本研究主要探讨B9M对AD转基因模型小鼠学习记忆功能的影响,进而分析其潜在的病理机制。方法选用8月龄APP/PS1双转基因小鼠作为AD模型,以3个剂量B9M(每天0.2,0.6和2μg·kg-1)皮下注射4周,通过筑巢、新物体识别和Morris水迷宫实验,研究B9M对AD模型小鼠认知功能障碍的改善作用。实验结束后将小鼠处死,收集脑组织样本进行免疫组化和ELISA等实验,研究B9M对AD小鼠脑内ACh E活性、Aβ含量和胶质细胞活化的影响,探讨B9M对AD模型小鼠的疾病修饰作用。结果8月龄APP/PS1转基因小鼠筑巢能力明显下降。B9M经皮下给药4周后,B9M给药组的筑巢评分明显高于未给药APP/PS1模型组,提示B9M能够明显提高小鼠的筑巢能力。APP/PS1转基因小鼠新旧物体识别指数为44.09%,接近50%,提示其对新旧物体无识别能力。而B9M连续给药4周可显著提高APP/PS1小鼠的新物体识别指数,进一步表明B9M能够改善AD模型小鼠的识别记忆能力。水迷宫实验结果表明,B9M给药可明显缩短APP/PS1小鼠寻找平台的潜伏期。与模型组相比,B9M给药组(0.6和2μg·kg-1)及阳性药物多奈哌齐组小鼠在目标象限穿越平台时间和距离百分比均存在显著性差异。各组小鼠的游泳速度不存在显著性差异,提示B9M能显著提高小鼠的空间学习和记忆能力。探讨B9M作用机制发现,B9M可通过抑制皮质和海马区ACh E活性降低乙酰胆碱(ACh)水解,提高突触间隙ACh含量。B9M可显著降低APP/PS1转基因小鼠脑内可溶和不可溶性Aβ40和Aβ42含量,显著抑制脑组织中胶质细胞的集聚,减少胶质细胞的增生。B9M 2.0μg·kg-1减少Aβ斑块、抑制胶质细胞活化的效果最为显著,给药剂量是阳性对照药物多奈哌齐的千分之一。结论 B9M皮下连续给药4周可有效提高8月龄APP/PS1转基因小鼠的筑巢和新物体识别能力,改善空间学习和记忆障碍。B9M通过抑制APP/PS1小鼠脑内ACh E活性改善其学习记忆功能,通过减少脑内Aβ斑块、降低Aβ40和Aβ42含量、抑制胶质细胞激活逆转AD相关病理进程,提示B9M具有症状改善和疾病修饰双重作用,是极有潜力的抗AD新药。

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