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首页> 中文期刊> 《中国药理学与毒理学杂志》 >11β-HSD2低表达编程增加孕期咖啡因暴露所致子代大鼠海马发育损伤易感

11β-HSD2低表达编程增加孕期咖啡因暴露所致子代大鼠海马发育损伤易感

         
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目的孕期咖啡因暴露(PCE)可导致子代海马发育受损,但具体机制尚不明确。我们的前期研究提示,PCE可导致子代母源性糖皮质激素过暴露进而引起海马发育损伤,与糖皮质激素氧化灭活酶11β-羟基类固醇脱氢酶2(11β-HSD2)抑制有关。本研究基于前期研究基础,确证11β-HSD2在PCE所致海马发育损伤中的作用并探讨其分子机制。方法受孕Wistar大鼠从孕9~20 d每天ig给予咖啡因120 mg·kg-1,对照组给予蒸馏水。胎鼠及12周龄子代大鼠取材,取血并留取海马组织。给予H19-7/IGF-IR胎海马细胞系皮质酮处理,而后干预糖皮质激素受体(GR)或组蛋白乙酰转移酶4(HDAC4)再给予皮质酮,最后过表达11β-HSD2再给予皮质酮,收集细胞。HE染色和透射电镜检测海马形态改变,成年仔鼠海马进行尼式染色,ELISA,RT-qPCR和Western蛋白质印迹法检测血皮质酮含量、海马相关基因和蛋白表达。结果 PCE组大鼠雌、雄胎鼠海马均有结构损伤,雌性较明显,海马胰岛素样生长因子1(IGF1)信号通路、突触可塑性及脑源性神经生长因子(BDNF)通路均显示雌性胎鼠海马损伤明显。PCE组雌性胎鼠海马GR活化,11β-HSD2表达降低,11β-HSD2组蛋白乙酰化水平降低。出生后雌、雄性仔鼠海马相关基因及蛋白表达仍有一定性别差异。提示PCE可致雌性子代大鼠海马发育损伤并一直延续到出生后。给予细胞皮质酮处理,发现GR活化,HDAC4表达上调,11β-HSD2组蛋白乙酰化水平降低且表达抑制;干预GR或HDAC4后,发现皮质酮处理组11β-HSD2表达不变且组蛋白乙酰化水平与对照组无显著差异;而过表达11β-HSD2则可逆转皮质酮所致的海马损伤作用。结论 PCE可导致雌性子代大鼠海马结构和功能发育损伤,可能与PCE作用下海马11β-HSD2低表达编程介导的局部高GC持续抑制IGF1信号通路所致。我们证实,PCE可通过活化海马GR,增加其与11β-HSD2启动子区域的结合,进而通过招募HDAC4下调11β-HSD2启动子区的组蛋白乙酰化水平,是介导子代海马11β-HSD2低表达编程的分子机制。

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