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链脲酶素诱导灵长类动物的糖尿病模型

         
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背景:为了提高人类同种胰岛移植的临床疗效,于临床前研究设计良好大型动物模型如猪或灵长类动物是至关重要的。目的:评价不同剂量链脲酶素诱导非人类灵长类1型糖尿病模型的效能。设计、时间及地点:对比观察动物实验,于2007-10/2008-12在中南大学湘雅三医院细胞移植与基因治疗中心完成。材料:成年健康雄性恒河猴21只分为:125mg/kg链脲酶素组(n=5)、75mg/kg链脲酶素组(n=5)、50mg/kg链脲酶素组(n=11)。方法:根据动物体质量,称取一定量链脲酶素,用预先配制好的缓冲液,配制为25g/L,过滤消毒。将新鲜配置的链脲酶素按125,75,50mg/kg剂量分别注入3组实验猴静脉内,药物注射时间为1～5min。主要观察指标:观察用药后1～16周动物的肝、肾功能,葡萄糖代谢和组织形态学变化。结果:在125mg/kg剂量下,由于胰腺β细胞严重受损,2只恒河猴在给予链脲菌素后8h因严重低血糖死亡;该组恒河猴给药1周出现肝脏转氨酶及血肌酐、尿素氮的显著升高,2～4周达峰值,1只恒河猴于链脲酶素给药后由于内源性胰岛素严重不足,外源性胰岛素不能纠正其高血糖状态,最终发生严重的糖代谢紊乱、酮症酸中毒、肝肾功能衰竭于第13天死亡,存活2只恒河猴在观察期间内肝脏转氨酶及血尿素氮、血肌酐均维持在较高水平;在75mg/kg剂量下,恒河猴在链脲酶素给药一两周出现肝脏转氨酶及血肌酐、尿素氮的显著升高,4周后肝肾功能仍表现为不同程度的异常,其中1只恒河猴于注入链脲酶素后出现肾功能损害及机体抵抗力低下,出现眼睑肿胀、全身浮肿及臀部感染不愈,于链脲酶素给药后5周而死亡,1只动物于注入链脲酶素后出现持续高血糖状态不能纠正、食欲不振,体质量显著下降,因全身衰竭而于注药后第9周死亡;在给予50mg/kg的剂量,肝肾功能的影响较小,表现为一过性轻度升高,4周后基本可恢复正常范围,该组仅3只动物注药后1～4周出现眼睑水肿,随后水肿消退。结论:低剂量50mg/kg链脲酶素可能是构建多数恒河猴糖尿病模型的最佳剂量。

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