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聚乙二醇修饰的重组人睫状神经营养因子对非酒精性脂肪肝的药效学作用

         
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目的研究聚乙二醇(PEG)修饰的重组人睫状神经营养因子(recombinant human ciliary neurotrophic factor,rhCNTF)对ob/ob小鼠非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的治疗作用,为PEG-rhCNTF的临床应用提供参考。方法以14只4~10周龄雌性野生型C57BL/6J小鼠为正常对照组,83只4~10周龄雌性ob/ob小鼠分为赋形剂组、利拉鲁肽0.1 mg/kg组(每天给药2次)和0.2 mg/kg组(每4 d给药1次)、rhCNTF 0.1 mg/kg组(每天给药1次)以及PEG-rhCNTF 0.05、0.1和0.2 mg/kg组(每4 d给药1次),每组11~12只,均经皮下注射给药。给药期间测定小鼠体质量、24 h饲料消耗量、连续血糖和随机血糖水平及口服葡萄糖耐量;实验终点时,先测定小鼠空腹血糖水平,再测定空腹血清胰岛素(fasting serum insulin,FINS)水平,并计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR);取肝脏、肠系膜脂肪、后腹膜脂肪以及皮下脂肪称重;对肝脏组织HE染色病理切片进行脂肪变性程度分析。结果与C57BL/6J小鼠相比,赋形剂组ob/ob小鼠的体质量、24 h饲料消耗量、血糖水平、皮下脂肪重量、内脏脂肪重量和肝脏湿重均明显升高,糖耐量出现异常,FINS水平及HOMA-IR升高;肝脏组织出现严重脂变、汇管区纤维组织增生伴炎细胞浸润、小叶间胆管增生、小灶状炎细胞浸润、嗜酸样变及核固缩等病变;与赋形剂组相比,利拉鲁肽各剂量组、rhCNTF组和PEG-rhCNTF各剂量组ob/ob小鼠的体质量、24 h饲料消耗量、血糖、HOMA-IR、皮下脂肪、肝脏湿重均明显降低,糖耐量异常有所改善,肝脏组织脂变程度、汇管区纤维组织增生伴炎细胞浸润、小叶间胆管增生、小灶状炎细胞浸润、嗜酸样变、核固缩等病变有所减轻。结论PEGrhCNTF每4 d给药1次可显著减轻ob/ob小鼠的体质量和皮下脂肪重量,抑制食欲,降低血糖,改善糖耐量异常,减轻高胰岛素血症和胰岛素抵抗及肝脂肪变性。与rhCNTF相比,PEG-rhCNTF稳定、免疫原性低且长效,对肥胖症及其相关疾病具有良好的治疗效果。

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