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鬼针草总黄酮调控PI3K/Akt/mTOR自噬通路对高血压大鼠心肌纤维化的影响

         
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目的探讨鬼针草总黄酮(TFB)调控磷脂肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)自噬通路对自发性高血压(SHR)大鼠心肌纤维化(MF)的影响。方法将30只SHR大鼠随机分为5组:SHR组、SHR+坎地沙坦组、SHR+TFB组、SHR+IGF-1(PI3K/Akt/mTOR通路激活剂)组、SHR+TFB+IGF-1组,每组6只。另取6只年龄匹配的雄性WKY大鼠作为WKY大鼠对照组。WKY大鼠对照组和SHR组大鼠予剂量匹配的生理盐水灌胃,SHR+坎地沙坦组予溶于生理盐水的坎地沙坦(40 mg/kg)灌胃,SHR+TFB组予溶于生理盐水的TFB(240 mg/kg)灌胃,SHR+IGF-1组大鼠经侧脑室注射20μg/kg IGF-1,SHR+TFB+IGF-1组大鼠经侧脑室注射20μg/kg IGF-1后予240 mg/kg TFB灌胃,每日1次,连续12周。给药结束后,检测各组大鼠血压、左心室功能指标;HE和Masson染色观察组织病理变化;TUNEL染色观察组织细胞凋亡;试剂盒法测量抗氧化状态;RT-qPCR检测Ⅰ型胶原蛋白(CollagenⅠ)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(Fibronectin)和波形蛋白(Vimentin)mRNA水平;Western blot检测CollagenⅠ、α-SMA、Fibronectin、Vimentin、自噬标志蛋白(Beclin-1、LC3B、p62)、PI3K/Akt/mTOR信号通路蛋白水平。结果与SHR组相比,SHR+坎地沙坦组、SHR+TFB组大鼠左室射血分数(EF)、左室短轴缩短率(FS)明显升高,收缩压、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室收缩末期容积(LVESV)、左心室质量指数(LVMI)明显降低,MF程度减轻,CollagenⅠ、α-SMA、Fibronectin、Vimentin表达显著下调,凋亡小体百分比显著降低,谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)显著升高,内源性过氧化氢(H_(2)O_(2))、丙二醛(MDA)和活性氧(ROS)显著降低,Beclin-1、LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ显著升高,p62表达显著降低,p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR比值显著降低(P<0.05)。与SHR+TFB组相比,SHR+TFB+IGF-1组EF、FS明显降低,收缩压、LVEDD、LVEDV、LVESD、LVESV、LVMI明显升高,MF程度加重,CollagenⅠ、α-SMA、Fibronectin、Vimentin表达显著上调,凋亡小体百分比显著升高,GSH-Px、SOD、Beclin-1、LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ显著降低,H_(2)O_(2)、MDA、ROS水平、p62表达及p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR比值显著升高(P<0.05)。结论TFB显著降低SHR大鼠的收缩压,并通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路激活心肌自噬,降低氧化应激水平和心肌凋亡,进而减轻SHR大鼠的MF。

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