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1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸的合成工艺改进

         

摘要

@@ 1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸(1)是合成磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂枸橼酸西地那非的重要中间体.西地那非临床上主要用于治疗男性性功能障碍,该药于1998年4月由美国辉瑞公司研发,目前已销售到世界几十个国家.据文献[1,2]报道,其合成方法可由2-戊酮(2)和草酸二乙酯(3)为原料经4步反应制得(见反应式).在此工艺中,由于钠化学性质极为活泼,存取不便,同时吡唑环(5)以冰醋酸为溶剂兼催化剂由(4)与水合肼反应得到,由于冰醋酸的存在,使反应回流温度较高,反应混合液在最终碱化处理过程中极易发生乳化现象,后处理非常困难.于是,我们对工艺进行了以下改进,自(2)合成(5)改用金属镁代替金属钠,生成镁盐,提高了操作的安全性;同时改用乙醇为溶剂,浓盐酸为催化剂,反应结束后以水洗有机层避免了碱洗所致的乳化现象.另外,将甲基化和水解两步反应合并一步,反应时间缩短.经改进,该合成工艺操作简便易行,经济时效,更适于工业化生产.

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