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逍遥散通过PI3K/AKT/mTOR通路调节mPFC-BLA髓鞘功能改善VaD小鼠焦虑抑郁行为

         
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目的研究逍遥散(XYP)对血管性痴呆(VaD)小鼠焦虑抑郁行为表型的作用及可能机制。方法3月龄雄性C57BL/6小鼠,采用双侧颈总动脉狭窄术(BCAS)并给予慢性束缚应激(CRS),构建VaD伴焦虑抑郁小鼠模型。将造模小鼠分为模型组、氟西汀(阳性对照)组以及逍遥散低、中、高剂量组,对照组为假手术无束缚组。逍遥散低、中、高剂量组予逍遥散水煎剂(5、10、20 g·kg^(-1)·d^(-1))灌胃,氟西汀组给予氟西汀(10 mg·kg^(-1)·d^(-1))灌胃,对照组、模型组给予等体积生理盐水灌胃,共计4周,给药期间给予束缚应激,每日维持6 h;旷场实验、强迫游泳实验、高架十字迷宫实验、糖水偏好实验检测小鼠焦虑抑郁行为表型,免疫荧光法检测小鼠前额叶皮层(mPFC)、基底外侧杏仁核(BLA)和胼胝体(CC)髓鞘碱性蛋白(MBP)荧光表达水平;Western blot分别检测小鼠mPFC和BLA神经核团中磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶(p-PI3K)、蛋白激酶B(AKT)、磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、磷酸化雷帕霉素靶蛋白(p-mTOR)以及MBP、少突胶质细胞糖蛋白(MOG)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)的蛋白表达水平;LFB髓鞘染色观察小鼠CC的髓鞘形态。结果行为学检测结果显示:与对照组相比,模型组小鼠在高架十字迷宫和糖水偏好实验中进入开放臂时间百分比、开放臂次数百分比、糖水偏好率均下降(P<0.01),在强迫游泳实验中不动时间明显增加(P<0.01),旷场实验中总运动距离、中心区域运动时间明显减少(P<0.01);与模型组相比,逍遥散中、高剂量组小鼠不动时间缩短(P<0.05,P<0.01),糖水偏好率增加(P<0.01),开放臂时间百分比、开放臂次数百分比均增加(P<0.05,P<0.01),逍遥散高剂量组总运动距离、中心区域运动时间明显增加(P<0.01)。免疫荧光结果显示:与对照组相比,模型组小鼠在CC、mPFC、BLA脑区的荧光强度显著降低(P<0.01),中、高剂量逍遥散,氟西汀均可不同程度增加MBP荧光强度(P<0.05,P<0.01),其中逍遥散高剂量组最为明显(P<0.01)。在LFB染色中,与对照组相比,模型组小鼠CC髓鞘纤维排列疏松,髓鞘染色变浅,存在脱髓鞘改变,逍遥散可以改善模型组小鼠CC髓鞘结构损伤,效应在中、高剂量组显著(P<0.05,P<0.01)。Western blot结果显示:与对照组相比,模型组小鼠mPFC、BLA脑区中MBP、MOG、MAG表达下降(P<0.01);逍遥散中、高剂量组显著逆转上述趋势(P<0.05,P<0.01),氟西汀对MAG蛋白表达下降有一定的逆转作用(P<0.05),对MBP、MOG表达无明显影响。与对照组相比,模型组小鼠p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR水平明显降低(P<0.01),而在给予中、高剂量逍遥散,氟西汀干预后,p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR蛋白表达水平明显增加(P<0.05,P<0.01)。结论逍遥散可能通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进mPFC-BLA神经环路髓鞘再生并增加髓鞘结构完整性,改善VaD小鼠焦虑抑郁表型。

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