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首页> 中文期刊> 《山西医科大学学报》 >二甲双胍激活SIRT1信号抑制内质网应激减轻阿霉素引起的心脏毒性

二甲双胍激活SIRT1信号抑制内质网应激减轻阿霉素引起的心脏毒性

         
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目的探讨二甲双胍(metformin,Met)抑制内质网应激减轻小鼠阿霉素(doxorubicin,Dox)心脏毒性的作用和机制。方法采用C57BL/6小鼠腹腔注射阿霉素(15 mg/kg)制备心脏毒性模型。60只小鼠随机分为4组(n=15):sham组(腹腔注射生理盐水)、模型组、低剂量组(50 mg/kg Met+Dox)和高剂量组(100 mg/kg Met+Dox)。采用左室射血分数(LVEF)和左室短轴缩短率(LVFS)评价心脏功能,采用HE染色、心脏质量/胫骨长度(HW/TL)和血清乳酸脱氢酶(LDH)含量评价心肌损伤。TUNEL染色检测心肌细胞凋亡,Western blot检测凋亡相关蛋白(cleaved Caspase-3和cytochrome C)、内质网应激蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)、葡萄糖调节蛋白78(GRP78)和磷酸化真核细胞起始因子2α(p-eIF2α)以及沉默信息调节因子1(SIRT1)和乙酰化叉头转录因子1(Ac-Foxo1)的表达。结果与sham组比较,Dox组LVEF、LVFS和HW/TL比值降低(P<0.01),心肌纤维肿胀、空泡化,血清LDH含量增加(P<0.01),cleaved Caspase-3和cytochrome C表达以及细胞凋亡率增加(P<0.01),PERK、p-eIF2α和Ac-Foxo1表达增加(P<0.01),GRP78和SIRT1表达降低(P<0.01);与Dox组比较,低剂量组LVEF、LVFS和HW/TL比值增加(P<0.05),心肌纤维肿胀、空泡化减少,血清LDH含量降低(P<0.05),cleaved Caspase-3和cytochrome C表达、细胞凋亡率、PERK、p-eIF2α和Ac-Foxo1表达降低,GRP78和SIRT1表达增加(P<0.05);与Dox组比较,高剂量组LVEF、LVFS和HW/TL比值增加(P<0.01),心肌纤维肿胀、空泡化减轻,血清LDH含量降低(P<0.01),cleaved Caspase-3和cytochrome C表达、细胞凋亡率、PERK、p-eIF2α和Ac-Foxo1表达降低,GRP78和SIRT1表达增加(P<0.01)。结论Met可以通过激活SIRT1信号抑制内质网应激改善Dox引起的心脏毒性。

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