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杜氏/贝氏肌营养不良症433个家系的基因突变分析

         
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目的对无亲缘关系的杜氏/贝氏肌营养不良症（DMD/BMD）家系进行DMD基因突变分析,探讨DMD基因突变特点,并主要阐明DMD基因点突变在中国汉族人群中的分布模式。方法在2010年3月至2014年12月郑州大学第一附属医院收集的433个无亲缘关系的中国汉族DMD/BMD家系中,首先应用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）技术对DMD/BMD家系进行DMD基因79个外显子进行缺失或重复的分析;应用PCR扩增技术针对MLPA单个外显子缺失的样本排除MLPA假阳性;对应用MLPA技术已排除DMD基因大片段缺失和重复的117个家系中的先证者,应用二代测序（NGS）技术对DMD基因79个外显子进行点突变分析,应用Sanger测序对点突变进一步验证。结果在433个无亲缘关系的中国汉族DMD/BMD家系中,应用MLPA技术在316个家系中检测到DMD基因存在外显子大片段缺失和重复突变;其中MLPA检测的57单个外显子缺失样本,应用PCR扩增技术和Sanger测序发现3个新的点突变包括:2个无义突变c.1729G＞T[P.Glu577X]、c.3346A＞T[P.Lys1116X]和1个移码突变c.86058606delGT[P.Val2869ThrfsX25]。应用NGS（Ion PGM高通量平台）和Sanger测序在117个MLPA阴性结果家系对DMD基因进行直接测序,在96个家系中检测到DMD基因92个不同点突变,包括46个新突变、42个已知致病突变和4个可疑多态位点（rs189143447、rs202008454、rs200213555、rs187617705）。46个新突变包括16个无义突变（c.100A＞T[P.Lys34X]、c.1201C＞T[P.Gln401X]、c.1707C＞A[P.Cys569X]、c.1831G＞T[P.Glu611X]、c.1912C＞T[P.Gln638X]、c.2213C＞G[P.Ser738X]、c.36733673delA[P.Ile1225X]、c.3774C＞A[P.Cys1258X]、c.4858G＞T[p.Glu1620X]、c.5764A＞T[P.Lys1922X]、c.6035T＞G[P.Leu2012X]、c.6408G＞A[P.Trp2136X]、c.7717C＞T[P.Gln2573X]、c.7864G＞T[P.Glu2622X]、c.81848185insT[P.Lys2729X]、c.8215C＞T[P.Gln2739X]）,5个错义突变（c.139G＞A[P.Gly47Arg]、c.238G＞C[P.Ala80Pro]、c.335G＞T[P.Trp112Leu]、c.804A＞C[P.Leu268Phe]、c.1149G＞T[P.Glu383Asp]）,6个剪切位点突变（c.2293-3C＞A、c.2380+1G＞T、c.3277-1G＞C、c.4519-7A＞G、c.5740·15G＞T、c.7661-1G＞C）,16个缺失突变（c.688688delA[P.Met230CysfsX14]、c.17601791de/32[P.Thr587IlefsX37]、c.22712271delA[P.Asp774ThrfsX22]、c.22812285delGAAAA[P.Glu761SerfsX10]、c.25272527delG[P.Glu843SerfsX3]、c.34053405delC[P.Asn1135LysfsX18]、c.44504450delC[P.His1484ThrfsX14]、c.47704770delA[P.Thr1590ThrfsX5]、c.49374937delA[P.Glu1646GlyfsX11]、c.52535256delATTA[P.Lys1751LysfsX2]、c.56545654delA[P.Gln1885ArgfsX6]、c.74417441delG[P.Glu2481AsnfsX13]、c.78607860delC[P.Ile2620IlefsX18]、c.8668-8668delG/c.8668+1-8668+1delG、c.90099009delC[P.Thr3003ThrfsX18]、c.90219021delT[P.Ile3007IlefsX14]）和3个插入突变（c.305306insG[P.Gly102GlyfsX4]、c.31163117insA[P.His1039GlufsX1 1]、c.91979198insATCTC[P.Ser3066SerfsX25]）。87.4%（83/95）点突变破坏了阅读框（46个无义突变、24个移码突变、13个剪切突变）。结论结合应用MLPA技术、NGS技术、Sanger测序可为患者提供经济高效的基因诊断服务。研究发现的点突变多数是可预测的提前终止密码子或导致剪接缺陷,导致肌营养不良蛋白功能缺陷。

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