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膈下逐瘀汤治疗酒精性肝病的作用机制探讨

         
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目的基于网络药理学、分子对接的方法分析膈下逐瘀汤治疗酒精性肝病的作用机制,并对其进行动物模型实验验证。方法基于TCMSP数据库筛选膈下逐瘀汤潜在活性化合物和作用靶点,并通过GeneCards、OMIM、PharmGkb、TTD和DrugBank数据库检索酒精性肝病疾病相关靶点,二者取交集,获得膈下逐瘀汤治疗酒精性肝病的关键靶点。对关键靶点进行功能富集分析和分子对接。通过STRING平台和Cytoscape软件构建膈下逐瘀汤治疗酒精性肝病的潜在活性化合物—靶点调控网络和蛋白互作网络,并对网络进行拓扑分析,得到最终核心网络和靶点。取SPF级雄性SD大鼠60只,随机取12只作为正常对照组,其余48只以乙醇灌胃的方法制备酒精性肝病模型,将其分为模型对照组、水飞蓟素组、膈下逐瘀汤低剂量和高剂量组各12只。膈下逐瘀汤低剂量组和高剂量组分别给予6.2、12.4 g/kg膈下逐瘀汤水煎液灌胃,水飞蓟素组予以水飞蓟素0.2g/kg灌胃,模型对照组和正常对照组予以同等体积蒸馏水灌胃,连续灌胃6周。取大鼠腹主动脉血检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、甘油三酯(TG)、γ谷氨酰转肽酶(GGT);取肝脏组织,HE染色法观察肝脏组织病理形态,Western blotting法检测关键通路相关蛋白。结果共获得膈下逐瘀汤治疗酒精性肝病253个关键靶点,关键靶点主要富集于PI3K/AKT等信号通路。经拓扑分析后,获得核心靶点19个。分子对接显示,各核心靶点蛋白均可与膈下逐瘀汤中的对应的活性化合物结合,且结合自由能低于-0.5 kcal/mol。动物实验显示,膈下逐瘀汤高低剂量组大鼠肝脏组织病理形态较模型组明显改善,血清ALT、AST、TG、GGT水平下降,PI3K/AKT信号通路相关蛋白p-PI3K、p-AKT表达升高(P均<0.01)。结论膈下逐瘀汤对酒精性肝损伤具有良好的保护作用,其主要机制可能与调节PI3K/AKT信号通路中p-PI3K和p-AKT等关键蛋白的表达有关。

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