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首页> 美国卫生研究院文献>Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America >A γ-secretase inhibitor and quinacrine reduce prions and prevent dendritic degeneration in murine brains
【2h】

A γ-secretase inhibitor and quinacrine reduce prions and prevent dendritic degeneration in murine brains

机译：γ-分泌酶抑制剂和奎那克林可减少病毒并预防鼠脑中的树突变性

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In prion-infected mice, both the Notch-1 intracellular domain transcription factor (NICD) and the disease-causing prion protein (PrPSc) increase in the brain preceding dendritic atrophy and loss. Because the drug inhibits the γ-secretase-catalyzed cleavage of Notch-1 that produces NICD, we asked whether this γ-secretase inhibitor (GSI) might prevent dendritic degeneration in mice with scrapie. At 50 d postinoculation with Rocky Mountain Laboratory (RML) prions, mice were given GSI orally for 43–60 d. Because we did not expect GSI to produce a reduction of PrPSc levels in brain, we added quinacrine (Qa) to the treatment regimen. Qa inhibits PrPSc formation in cultured cells. The combination of GSI and Qa reduced PrPSc by ≈95% in the neocortex and hippocampus but only ≈50% in the thalamus at the site of prion inoculation. The GSI plus Qa combination prevented dendritic atrophy and loss, but GSI alone did not. Even though GSI reduced NICD levels to a greater extent than GSI plus Qa, it was unable to prevent dendritic degeneration. Whether a balance between NICD and dendrite growth-stimulating factors was achieved with GSI plus Qa but not GSI alone remains to be determined. Although the combination of GSI and Qa diminished PrPSc in the brains of RML-infected mice, GSI toxicity prevented us from being able to assess the effect the GSI plus Qa combination on incubation times. Whether less toxic GSIs can be used in place of to prolong survival remains to be determined.
机译：在感染病毒的小鼠中，Notch-1细胞内结构域转录因子（NICD）和致病性pr病毒蛋白（PrP Sc ）在树突萎缩和丧失之前均会增加。因为该药物抑制了产生NICD的Notch-1的γ-分泌酶催化裂解，所以我们询问这种γ-分泌酶抑制剂（GSI）是否可以预防瘙痒病小鼠的树突变性。在落基山实验室（RML）pr病毒接种后50 d，给小鼠口服GSI 43-60 d。因为我们没想到GSI会降低大脑中PrP Sc 的水平，所以我们在治疗方案中加入了奎纳克林（Qa）。 Qa抑制培养细胞中PrP Sc 的形成。 GSI和Qa的组合在新皮层和海马区的Pr Pr接种部位使PrP Sc 降低约95％，但在丘脑中仅降低约50％。 GSI和Qa的组合可预防树突状萎缩和丢失，但仅GSI不能。尽管GSI降低NICD水平的程度大于GSI加Qa，但它无法预防树突状变性。是否使用GSI加Qa而不是单独使用GSI才能达到NICD和树突生长刺激因子之间的平衡，尚待确定。尽管GSI和Qa的组合减少了RML感染小鼠大脑中的PrP Sc ，但是GSI毒性阻止我们评估GSI和Qa组合对孵育时间的影响。是否可以使用毒性较小的GSI代替延长生存期尚待确定。

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