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首页> 美国卫生研究院文献>Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America >Drug efflux pump deficiency and drug target resistance masking in growing bacteria
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Drug efflux pump deficiency and drug target resistance masking in growing bacteria

机译：生长细菌中的药物外排泵不足和药物靶标抗性掩盖

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摘要

Recent experiments have shown that drug efflux pump deficiency not only increases the susceptibility of pathogens to antibiotics, but also seems to “mask” the effects of mutations, that decrease the affinities of drugs to their intracellular targets, on the growth rates of drug-exposed bacteria. That is, in the presence of drugs, the growth rates of drug-exposed WT and target mutated strains are the same in a drug efflux pump deficient background, but the mutants grow faster than WT in a drug efflux pump proficient background. Here, we explain the mechanism of target resistance masking and show that it occurs in response to drug efflux pump inhibition among pathogens with high-affinity drug binding targets, low cell-membrane drug-permeability and insignificant intracellular drug degradation. We demonstrate that target resistance masking is fundamentally linked to growth-bistability, i.e., the existence of 2 different steady state growth rates for one and the same drug concentration in the growth medium. We speculate that target resistance masking provides a hitherto unknown mechanism for slowing down the evolution of target resistance among pathogens.
机译：最近的实验表明，药物外排泵不足不仅增加了病原体对抗生素的敏感性，而且似乎“掩盖”了突变的影响，从而降低了药物对细胞内靶标的亲和力，从而降低了药物暴露的增长率。菌。即，在存在药物的情况下，在药物外排泵不足的背景下，暴露于药物的WT和靶突变菌株的生长速率相同，但是在药物外排泵熟练的背景下，突变体的生长比WT快。在这里，我们解释了靶标抗性掩蔽的机制，并表明它是在具有高亲和力药物结合靶标，低细胞膜药物渗透性和微不足道的细胞内药物降解的病原体中响应药物外排泵抑制而发生的。我们证明了目标抗性掩盖从根本上与生长双稳态相关，即在生长培养基中一种和相同的药物浓度下存在两种不同的稳态生长速率。我们推测目标抗性掩蔽提供了迄今为止未知的机制来减慢病原体之间的目标抗性的演变。

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