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【2h】

Over-expression of a cardiac-specific human dopamine D5 receptor mutation in mice causes a dilated cardiomyopathy through ROS over-generation by NADPH oxidase activation and Nrf2 degradation

机译：小鼠中心脏特异性人多巴胺D5受体突变的过度表达通过NADPH氧化酶激活和Nrf2降解引起的ROS过度生成而导致扩张的心肌病

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Dilated cardiomyopathy (DCM) is a severe disorder caused by medications or genetic mutations. D5 dopamine receptor (D5R) gene knockout (D5-/-) mice have cardiac hypertrophy and high blood pressure. To investigate the role and mechanism by which the D5R regulates cardiac function, we generated cardiac-specific human D5R F173L(hD5F173L-TG) and cardiac-specific human D5R wild-type (hD5WT-TG) transgenic mice, and H9c2 cells stably expressing hD5F173L and hD5WT. We found that cardiac-specific hD5F173L-TG mice, relative to hD5WT-TG mice, presented with DCM and increased cardiac expression of cardiac injury markers, NADPH oxidase activity, Nrf2 degradation, and activated ERK1/2/JNK pathway. H9c2-hD5F173L cells also had an increase in NADPH oxidase activity, Nrf2 degradation, and phospho-JNK (p-JNK) expression. A Nrf2 inhibitor also increased p-JNK expression in H9c2-hD5F173L cells but not in H9c2-hD5WT cells. We suggest that the D5R may play an important role in the preservation of normal heart function by inhibiting the production of reactive oxygen species, via inhibition of NADPH oxidase, Nrf2 degradation, and ERK1/2/JNK pathways.
机译：扩张型心肌病（DCM）是由药物或基因突变引起的严重疾病。 D5多巴胺受体（D5R）基因敲除（D5 -/-）小鼠患有心脏肥大和高血压。为了研究D5R调节心脏功能的作用和机制，我们生成了心脏特异性人D5R F173L（hD5 F173L -TG）和心脏特异性人D5R野生型（hD5 WT -TG）转基因小鼠，并且H9c2细胞稳定表达hD5 F173L 和hD5 WT 。我们发现，相对于hD5 WT -TG小鼠，心脏特异性hD5 F173L -TG小鼠表现为DCM，并增加了心脏损伤标志物的心脏表达，NADPH氧化酶活性， Nrf2降解，并激活ERK1 / 2 / JNK途径。 H9c2-hD5 F173L 细胞的NADPH氧化酶活性，Nrf2降解和磷酸JNK（p-JNK）表达也增加。 Nrf2抑制剂在H9c2-hD5 F173L 细胞中也增加p-JNK表达，但在H9c2-hD5 WT 细胞中不增加。我们建议D5R可能通过抑制NADPH氧化酶，Nrf2降解和ERK1 / 2 / JNK途径来抑制活性氧的产生，从而在维持正常心脏功能中发挥重要作用。

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