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首页> 美国卫生研究院文献>Cell Death and Differentiation >Molecular architecture of the DED chains at the DISC: regulation of procaspase-8 activation by short DED proteins c-FLIP and procaspase-8 prodomain
【2h】

Molecular architecture of the DED chains at the DISC: regulation of procaspase-8 activation by short DED proteins c-FLIP and procaspase-8 prodomain

机译：DISC上DED链的分子结构：通过短DED蛋白c-FLIP和procaspase-8前结构域调节procaspase-8活化

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The CD95/Fas/APO-1 death-inducing signaling complex (DISC), comprising CD95, FADD, procaspase-8, procaspase-10, and c-FLIP, has a key role in apoptosis induction. Recently, it was demonstrated that procaspase-8 activation is driven by death effector domain (DED) chains at the DISC. Here, we analyzed the molecular architecture of the chains and the role of the short DED proteins in regulating procaspase-8 activation in the chain model. We demonstrate that the DED chains are largely composed of procaspase-8 cleavage products and, in particular, of its prodomain. The DED chain also comprises c-FLIP and procaspase-10 that are present in 10 times lower amounts compared with procaspase-8. We show that short c-FLIP isoforms can inhibit CD95-induced cell death upon overexpression, likely by forming inactive heterodimers with procaspase-8. Furthermore, we have addressed mechanisms of the termination of chain elongation using experimental and mathematical modeling approaches. We show that neither c-FLIP nor procaspase-8 prodomain terminates the DED chain, but rather the dissociation/association rates of procaspase-8 define the stability of the chain and thereby its length. In addition, we provide evidence that procaspase-8 prodomain generated at the DISC constitutes a negative feedback loop in procaspase-8 activation. Overall, these findings provide new insights into caspase-8 activation in DED chains and apoptosis initiation.
机译：包含CD95，FADD，procaspase-8，procaspase-10和c-FLIP的CD95 / Fas / APO-1死亡诱导信号复合物（DISC）在凋亡诱导中起关键作用。最近，已证明procaspase-8激活是由DISC上的死亡效应域（DED）链驱动的。在这里，我们分析了链的分子结构以及短DED蛋白在调节链模型中procaspase-8激活中的作用。我们证明DED链主要由procaspase-8裂解产物组成，尤其是其前结构域。 DED链还包含c-FLIP和procaspase-10，其含量比procaspase-8低10倍。我们显示，短的c-FLIP亚型可以抑制过表达后CD95诱导的细胞死亡，可能是通过与procaspase-8形成非活性的异二聚体。此外，我们已经使用实验和数学建模方法解决了链延长终止的机理。我们表明，c-FLIP和procaspase-8的前结构域都不终止DED链，但是procaspase-8的解离/缔合速率决定了链的稳定性，从而决定了链的长度。此外，我们提供的证据表明，在DISC处生成的procaspase-8前结构域在procaspase-8激活中构成负反馈环。总体而言，这些发现为DED链中caspase-8的激活和细胞凋亡的启动提供了新的见解。

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