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Somatic Mutations in TSC1 and TSC2 Cause Focal Cortical Dysplasia

机译：TSC1和TSC2中的体细胞突变导致局灶性皮质发育异常

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摘要

Focal cortical dysplasia (FCD) is a major cause of the sporadic form of intractable focal epilepsies that require surgical treatment. It has recently been reported that brain somatic mutations in MTOR account for 15%–25% of FCD type II (FCDII), characterized by cortical dyslamination and dysmorphic neurons. However, the genetic etiologies of FCDII-affected individuals who lack the MTOR mutation remain unclear. Here, we performed deep hybrid capture and amplicon sequencing (read depth of 100×–20,012×) of five important mTOR pathway genes—PIK3CA, PIK3R2, AKT3, TSC1, and TSC2—by using paired brain and saliva samples from 40 FCDII individuals negative for MTOR mutations. We found that 5 of 40 individuals (12.5%) had brain somatic mutations in TSC1 (c.64C>T [p.Arg22Trp] and c.610C>T [p.Arg204Cys]) and TSC2 (c.4639G>A [p.Val1547Ile]), and these results were reproducible on two different sequencing platforms. All identified mutations induced hyperactivation of the mTOR pathway by disrupting the formation or function of the TSC1-TSC2 complex. Furthermore, in utero CRISPR-Cas9-mediated genome editing of Tsc1 or Tsc2 induced the development of spontaneous behavioral seizures, as well as cytomegalic neurons and cortical dyslamination. These results show that brain somatic mutations in TSC1 and TSC2 cause FCD and that in utero application of the CRISPR-Cas9 system is useful for generating neurodevelopmental disease models of somatic mutations in the brain.
机译：局灶性皮质发育不良（FCD）是需要手术治疗的顽固性局灶性癫痫的偶发形式的主要原因。最近有报道称，MTOR中的大脑体细胞突变占FCD II型（FCDII）的15％– 25％，其特征是皮质失叠和神经元畸形。然而，缺乏MTOR突变的受FCDII影响的个体的遗传病因仍不清楚。在这里，我们使用来自40个FCDII阴性的成对的脑和唾液的配对样本，对五个重要的mTOR通路基因PIK3CA，PIK3R2，AKT3，TSC1和TSC2进行了深度杂交捕获和扩增子测序（读取深度为100×-20,012×）。用于MTOR突变。我们发现40个个体中有5个（12.5％）在TSC1（c.64C> T [p.Arg22Trp]和c.610C> T [p.Arg204Cys]）和TSC2（c.4639G> A [p [Val1547Ile]），这些结果在两个不同的测序平台上均可重现。所有鉴定出的突变都通过破坏TSC1-TSC2复合物的形成或功能而诱导mTOR通路的过度激活。此外，在子宫内CRISPR-Cas9介导的Tsc1或Tsc2基因组编辑诱导自发性行为性癫痫发作以及巨细胞神经元和皮层异常分裂的发展。这些结果表明，TSC1和TSC2中的大脑体细胞突变引起FCD，并且在子宫内应用CRISPR-Cas9系统可用于生成大脑中体细胞突变的神经发育疾病模型。

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