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首页> 美国卫生研究院文献>Aging (Albany NY) >A small molecular inhibitor of LRRK1 identified by homology modeling and virtual screening suppresses osteoclast function but not osteoclast differentiation in vitro
【2h】

A small molecular inhibitor of LRRK1 identified by homology modeling and virtual screening suppresses osteoclast function but not osteoclast differentiation in vitro

机译：通过同源性建模和虚拟筛选鉴定的LRRK1的小分子抑制剂可在体外抑制破骨细胞功能但不能抑制破骨细胞分化

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We used TGFβ activation kinase 1 as a template to build a 3D structure of the human LRRK1 kinase domain (hLRRK1 KD) and performed small molecule docking. One of the chemicals (IN04) that docked into the pocket was chosen for evaluation of biological effects on osteoclasts (OCs) in vitro. INO4 at 16 nM completely blocked ATP binding to hLRRK1 KD in an in vitro pulldown assay. In differentiation and pit assays, while the number of OCs on bone slices were comparable for OCs treated with IN04 and DMSO, IN04 treatment of OCs significantly impaired their ability to resorb bone. The area of pits on bone slices was reduced by 43% at 5 μM and 83% at 10 μM as compared to DMSO. Individual pits appeared smaller and shallower. F-actin staining revealed that DMSO-treated OCs displayed clear actin rings, and F-actin forms a peripheral sealing zone. By contrast, IN04-treated OCs showed disarranged F-actin in the cytoplasm, and F-actin failed to form a sealing zone on bone slices. IN04 treatment had no effects on OC-derived coupling factor production nor on osteoblast nodule formation. Our data indicate IN04 is a potent inhibitor of LRRK1, suppressing OC function with no effect on OC formation.
机译：我们使用TGFβ激活激酶1作为模板来构建人LRRK1激酶结构域（hLRRK1 KD）的3D结构并进行小分子对接。选择了对接在口袋中的一种化学药品（IN04），以评估其对破骨细胞（OCs）的生物学影响。在体外下拉试验中，16 nM的INO4完全阻断了ATP与hLRRK1 KD的结合。在差异分析和凹坑分析中，虽然用IN04和DMSO处理的OC的骨切片上的OC数量是可比的，但用IN04处理的OC却大大削弱了它们吸收骨骼的能力。与DMSO相比，骨切片上的凹坑面积在5μM时减少了43％，在10μM时减少了83％。单个凹坑显得更小，更浅。 F-肌动蛋白染色显示，DMSO处理过的OC显示出清晰的肌动蛋白环，而F-肌动蛋白形成了一个外围密封区。相反，经IN04处理的OCs在细胞质中显示F-肌动蛋白紊乱，而F-肌动蛋白未能在骨切片上形成密封区域。 IN04处理对OC衍生的偶联因子的产生也没有成骨细胞结节形成的影响。我们的数据表明IN04是LRRK1的有效抑制剂，可抑制OC功能而对OC的形成没有影响。

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