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Lymphoid Neoplasia: Pharmaceutical inhibition of glycogen synthetase kinase-3β reduces multiple myeloma–induced bone disease in a novel murine plasmacytoma xenograft model

机译：淋巴瘤形成：在新型鼠浆细胞瘤异种移植模型中药物抑制糖原合成酶激酶3β可减少多发性骨髓瘤引起的骨病

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摘要

Multiple myeloma (MM) is a malignancy of plasma cells that accumulate in the bone marrow. MM is incurable with approximately 100 000 patients currently in the United States and 20 000 new cases diagnosed yearly. The malignancy causes displacement of hematopoiesis and formation of osteolytic bone lesions also known as myeloma bone disease (MBD). At diagnosis, 79% of patients suffer from MBD associated with severe pain and increased mortality. Wnt inhibitors secreted by MM cells inhibit osteogenesis and promote osteoclastogenesis, therefore rapid targeting of Wnt inhibitors is necessary to prevent potentially irreversible effects on the stroma, which could lead to incurable MBD. Inhibition of glycogen synthetase kinase-3β (GSK3β) causes accelerated Wnt signaling and enhanced osteogenesis in mesenchymal stem/progenitor cells, irrespective of the extracellular concentration of Wnt inhibitors. Our primary goal of this study was to evaluate a GSK3β inhibitor (6-bromoindirubin-3′-oxime BIO) for amelioration of bone destruction in a murine model of MBD. When measured using histomorphometry, peritumoral BIO administration improved bone quality at the bone-tumor interface and, surprisingly, increased histologically apparent tumor necrosis. Furthermore, in vitro assays demonstrated a proapoptotic effect on numerous MM cell lines. These preliminary data suggest that pharmaceutical GSK3β inhibition may improve bone quality in myeloma and other malignant bone diseases.
机译：多发性骨髓瘤（MM）是在骨髓中积累的浆细胞的恶性肿瘤。 MM是目前无法治愈的疾病，目前在美国约有10万患者，每年诊断出2万新病例。恶性肿瘤导致造血功能移位和溶骨性病变的形成，也称为骨髓瘤性骨疾病（MBD）。在诊断时，有79％的患者患有MBD，伴有剧烈疼痛并增加了死亡率。 MM细胞分泌的Wnt抑制剂可抑制成骨作用并促进破骨细胞生成，因此，快速靶向Wnt抑制剂对于预防对基质的潜在不可逆作用是必要的，因为后者可能导致无法治愈的MBD。糖原合成酶激酶3β（GSK3β）的抑制导致间充质干/祖细胞中加速的Wnt信号传导和增强的成骨作用，而与Wnt抑制剂的细胞外浓度无关。我们这项研究的主要目标是评估一种GSK3β抑制剂（6-溴代双柔红素3'-肟BIO），以改善MBD小鼠模型中的骨破坏。当使用组织形态计量学进行测量时，肿瘤周围BIO给药改善了骨-肿瘤界面处的骨质量，并且令人惊讶地，增加了组织学上明显的肿瘤坏死。此外，体外试验证明了对许多MM细胞系的促凋亡作用。这些初步数据表明，药物性GSK3β抑制作用可改善骨髓瘤和其他恶性骨疾病的骨质量。

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