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首页> 美国卫生研究院文献>Nature Communications >Disease mutations in the ryanodine receptor N-terminal region couple to a mobile intersubunit interface
【2h】

Disease mutations in the ryanodine receptor N-terminal region couple to a mobile intersubunit interface

机译：ryanodine受体N端区域的疾病突变与移动的亚基界面耦合

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Ryanodine receptors are large channels that release Ca2+ from the endoplasmic and sarcoplasmic reticulum. Hundreds of RyR mutations can cause cardiac and skeletal muscle disorders, yet detailed mechanisms explaining their effects have been lacking. Here we compare pseudo-atomic models and propose that channel opening coincides with widening of a cytoplasmic vestibule formed by the N-terminal region, thus altering an interface targeted by 20 disease mutations. We solve crystal structures of several disease mutants that affect intrasubunit domain–domain interfaces. Mutations affecting intrasubunit ionic pairs alter relative domain orientations, and thus couple to surrounding interfaces. Buried disease mutations cause structural changes that also connect to the intersubunit contact area. These results suggest that the intersubunit contact region between N-terminal domains is a prime target for disease mutations, direct or indirect, and we present a model whereby ryanodine receptors and inositol-1,4,5-trisphosphate receptors are activated by altering domain arrangements in the N-terminal region.
机译：Ryanodine受体是从内质网和肌浆网释放Ca 2 + 的大通道。数百种RyR突变可引起心脏和骨骼肌疾病，但仍缺乏解释其作用的详细机制。在这里，我们比较伪原子模型，并提出通道开放与N端区域形成的胞质前庭的扩大相吻合，从而改变了以20种疾病突变为目标的界面。我们解决了影响亚单位内域-域界面的几种疾病突变体的晶体结构。影响亚单位内离子对的突变会改变相对结构域的方向，从而与周围的界面耦合。埋藏的疾病突变会导致结构变化，该结构变化也连接至亚基间接触区域。这些结果表明，N末端结构域之间的亚基间接触区域是直接或间接疾病突变的主要靶标，我们提出了一个模型，其中通过改变结构域排列激活了ryanodine受体和1,4,5-三磷酸肌醇受体在N末端区域。

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