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【2h】

Flunarizine suppresses endothelial Angiopoietin-2 in a calcium - dependent fashion in sepsis

机译：氟桂利嗪在脓毒症中以钙依赖的方式抑制内皮血管生成素2。

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摘要

Sepsis is a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to an infection leading to systemic inflammation and endothelial barrier breakdown. The vascular-destabilizing factor Angiopoietin-2 (Angpt-2) has been implicated in these processes in humans. Here we screened in an unbiased approach FDA-approved compounds with respect to Angpt-2 suppression in endothelial cells (ECs) in vitro. We identified Flunarizine – a well-known anti-migraine calcium channel (CC) blocker – being able to diminish intracellular Angpt-2 protein in a time- and dose-dependent fashion thereby indirectly reducing the released protein. Moreover, Flunarizine protected ECs from TNFα-induced increase in Angpt-2 transcription and vascular barrier breakdown. Mechanistically, we could exclude canonical Tie2 signalling being responsible but found that three structurally distinct T-type - but not L-type - CC blockers can suppress Angpt-2. Most importantly, experimental increase in intracellular calcium abolished Flunarizine’s effect. Flunarizine was also able to block the injurious increase of Angpt-2 in murine endotoxemia in vivo. This resulted in reduced pulmonary adhesion molecule expression (intercellular adhesion molecule-1) and tissue infiltration of inflammatory cells (Gr-1). Our finding could have therapeutic implications as side effects of Flunarizine are low and specific sepsis therapeutics that target the dysregulated host response are highly desirable.
机译：败血症是威胁生命的器官功能障碍，是由宿主对感染的反应失调导致的，导致全身性炎症和内皮屏障破坏。血管破坏因子血管生成素2（Angpt-2）已与人类的这些过程有关。在这里，我们以无偏倚的方式筛选了FDA批准的体外抑制Angpt-2抑制内皮细胞（EC）的化合物。我们确定氟尿利嗪（一种著名的抗偏头痛钙通道（CC）阻滞剂）能够以时间和剂量依赖的方式减少细胞内Angpt-2蛋白，从而间接减少释放的蛋白。此外，氟硝利嗪可以保护EC免受TNFα诱导的Angpt-2转录增加和血管屏障破坏。从机理上讲，我们可以排除规范性的Tie2信号传导，但发现三种结构上不同的T型（而非L型）CC阻断剂可以抑制Angpt-2。最重要的是，细胞内钙的实验性增加消除了氟硝利嗪的作用。氟硝利嗪还能够在体内抑制小鼠内毒素血症中Angpt-2的伤害性增加。这导致肺粘附分子表达（细胞间粘附分子-1）减少和炎性细胞（Gr-1）的组织浸润。我们的发现可能具有治疗意义，因为氟那利嗪的副作用低，并且非常需要针对宿主反应失调的特异性败血症治疗剂。

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