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【2h】

An engineered scorpion toxin analogue with improved Kv1.3 selectivity displays reduced conformational flexibility

机译：具有改进的Kv1.3选择性的工程蝎毒素类似物显示出降低的构象灵活性

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The voltage-gated Kv1.3 K+ channel plays a key role in the activation of T lymphocytes. Kv1.3 blockers selectively suppress immune responses mediated by effector memory T cells, which indicates the great potential of selective Kv1.3 inhibitors in the therapy of certain autoimmune diseases. Anuroctoxin (AnTx), a 35-amino-acid scorpion toxin is a high affinity blocker of Kv1.3, but also blocks Kv1.2 with similar potency. We designed and produced three AnTx variants: ([F32T]-AnTx, [N17A]-AnTx, [N17A/F32T]-AnTx) using solid-phase synthesis with the goal of improving the selectivity of the toxin for Kv1.3 over Kv1.2 while keeping the high affinity for Kv1.3. We used the patch-clamp technique to determine the blocking potency of the synthetic toxins on hKv1.3, mKv1.1, hKv1.2 and hKCa3.1 channels. Of the three variants [N17A/F32T]-AnTx maintained the high affinity of the natural peptide for Kv1.3 but became more than 16000-fold selective over Kv1.2. NMR data and molecular dynamics simulations suggest that the more rigid structure with restricted conformational space of the double substituted toxin compared to the flexible wild-type one is an important determinant of toxin selectivity. Our results provide the foundation for the possibility of the production and future therapeutic application of additional, even more selective toxins targeting various ion channels.
机译：电压门控的Kv1.3 K + 通道在T淋巴细胞活化中起关键作用。 Kv1.3阻滞剂选择性抑制效应记忆T细胞介导的免疫反应，这表明选择性Kv1.3抑制剂在某些自身免疫性疾病的治疗中具有巨大潜力。 Anuroctoxin（AnTx）是一种35个氨基酸的蝎子毒素，是Kv1.3的高亲和力阻滞剂，但也能以相似的效力阻滞Kv1.2。我们设计并生产了三种AnTx变体：（[F32T] -AnTx，[N17A] -AnTx，[N17A / F32T] -AnTx），目的是提高毒素对Kv1.3对Kv1的选择性。 .2同时保持对Kv1.3的高度亲和力。我们使用膜片钳技术确定合成毒素在hKv1.3，mKv1.1，hKv1.2和hKCa3.1通道上的阻断能力。在这三个变体中，[N17A / F32T] -AnTx保持了天然肽对Kv1.3的高亲和力，但对Kv1.2的选择性超过了16000倍。 NMR数据和分子动力学模拟表明，与柔性野生型相比，双取代毒素具有更严格的结构和受限制的构象空间是毒素选择性的重要决定因素。我们的结果为靶向多种离子通道的其他甚至更具选择性的毒素的生产和未来治疗应用的可能性提供了基础。

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