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【2h】

Thr729 in human topoisomerase I modulates anti-cancer drug resistance by altering protein domain communications as suggested by molecular dynamics simulations

机译：人类拓扑异构酶I中的Thr729通过改变蛋白质结构域通讯来调节抗癌药耐药性

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The role of Thr729 in modulating the enzymatic function of human topoisomerase I has been characterized by molecular dynamics (MD) simulation. In detail, the structural–dynamical behaviour of the Thr729Lys and the Thr729Pro mutants have been characterized because of their in vivo and in vitro functional properties evidenced in the accompanying paper. Both mutants can bind to the DNA substrate and are enzymatically active, but while Thr729Lys is resistant even at high concentration of the camptothecin (CPT) anti-cancer drug, Thr729Pro shows only a mild reduction in drug sensitivity and in DNA binding. MD simulations show that the Thr729Lys mutation provokes a structural perturbation of the CPT-binding pocket. On the other hand, the Thr729Pro mutant maintains the wild-type structural scaffold, only increasing its rigidity. The simulations also show the complete abolishment, in the Thr729Lys mutant, of the protein communications between the C-terminal domain (where the active Tyr723 is located) and the linker domain, that plays an essential role in the control of the DNA rotation, thus explaining the distributive mode of action displayed by this mutant.
机译：Thr729在调节人类拓扑异构酶I的酶功能中的作用已通过分子动力学（MD）模拟进行了表征。详细地，Thr729Lys和Thr729Pro突变体的结构动力学行为已被表征，因为它们的体内和体外功能特性在随附的论文中得到了证明。两种突变体都可以结合到DNA底物上，并具有酶促活性，但是尽管Thr729Lys即使在高浓度的喜树碱（CPT）抗癌药中也具有抗性，但Thr729Pro在药物敏感性和DNA结合方面仅表现出轻度降低。 MD模拟显示，Thr729Lys突变引起CPT结合口袋的结构扰动。另一方面，Thr729Pro突变体保留了野生型结构支架，仅增加了其刚性。模拟还显示，在Thr729Lys突变体中，C末端结构域（活性Tyr723所在的位置）和接头结构域之间的蛋白质通讯完全被消除，这在控制DNA旋转中起着至关重要的作用，因此解释了该突变体显示的分布作用方式。

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