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【2h】

Small molecule NSC95397 inhibits the CtBP1-protein partner interaction and CtBP1-mediated transcriptional repression

机译：小分子NSC95397抑制CtBP1蛋白伴侣相互作用和CtBP1介导的转录抑制

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Carboxyl-terminal binding protein (CtBP) is a transcriptional co-repressor that suppresses multiple pro-apoptotic and epithelial genes. CtBP is overexpressed in many human cancers and its overexpression increases stem cell-like features, epithelial-mesenchymal transition, and cancer cell survival. Knockdown of CtBP increases apoptosis independent of p53 and dramatically inhibits tumorigenesis in mouse models. Therefore, targeting CtBP with small molecules that disrupt its interaction with transcription factor partners may be an effective cancer therapy. To elicit its co-repressing effect, CtBP binds to a conserved peptide motif in each transcription factor partner. We developed an AlphaScreen high throughput screening assay to monitor the interaction between CtBP and E1A (which mimics the interaction between CtBP and its transcriptional partners). We screened the LOPAC library of 1280 bioactive compounds and identified NSC95397, which inhibits the CtBP-E1A interaction (IC50 = 2.9 μM). The inhibitory activity of NSC95397 was confirmed using two secondary assays and a counterscreen. NSC95397 also behaved as a weak substrate of CtBP dehydrogenase activity and did not inhibit another dehydrogenase, LDH. Finally, NSC95397 was able to disrupt CtBP-mediated transcriptional repression of a target gene. These studies present a new possibility for the development of a therapeutic agent targeting tumors through disrupting the CtBP transcriptional complex.
机译：羧基末端结合蛋白（CtBP）是一种转录共阻遏物，可抑制多个促凋亡和上皮基因。 CtBP在许多人类癌症中过表达，其过表达增加了干细胞样特征，上皮-间质转化和癌细胞存活。击倒CtBP增加了独立于p53的细胞凋亡，并显着抑制了小鼠模型的肿瘤发生。因此，用破坏其与转录因子伴侣相互作用的小分子靶向CtBP可能是一种有效的癌症治疗方法。为了引起其共抑制作用，CtBP与每个转录因子伴侣中的保守肽基序结合。我们开发了AlphaScreen高通量筛选测定法，以监测CtBP和E1A之间的相互作用（模拟CtBP及其转录伴侣之间的相互作用）。我们筛选了1280种生物活性化合物的LOPAC文库，并鉴定了NSC95397，它抑制了CtBP-E1A相互作用（IC50 = 2.9μM）。 NSC95397的抑制活性已通过两次次级测定和反向筛选得到证实。 NSC95397还表现为CtBP脱氢酶活性的弱底物，并且不抑制另一种脱氢酶LDH。最后，NSC95397能够破坏CtBP介导的靶基因转录抑制。这些研究为通过破坏CtBP转录复合物开发靶向肿瘤的治疗剂提供了新的可能性。

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