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【2h】

T-bet:Eomes Balance Effector Function and Proliferation of CMV-specific CD8+ T-cells during Primary Infection Differentiates the Capacity for Durable Immune Control

机译：T-bet：原发感染期间CMV特异性CD8 + T细胞的平衡效应子功能和增殖区分了持久免疫控制的能力

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摘要

CMV remains an important opportunistic pathogen in solid organ transplantation, particularly in lung transplant recipients (LTRs). LTRs mismatched for CMV (donor+/recipient−; D+R−) are at high-risk for active CMV infection and increased mortality, however the immune correlates of viral control remain incompletely understood. We prospectively studied 23 D+R− LTRs during primary CMV infection to determine whether acute CD8+ T-cell parameters differentiated the capacity for viral control in early chronic infection. T-box transcription factors expression patterns of T-bet > Eomes differentiated LTR controllers from viremic relapsers, and reciprocally correlated with granzyme B loading, and CMV phosphoprotein 65 (pp65)-specific CD8+IFN-γ+ and CD107a+ frequencies. LTR relapsers demonstrated reduced CD8+Ki67+ cells ex vivo and substantially impaired CD8+pp65-specific in vitro proliferative responses at 6 days, with concomitantly lower pp65-specific CD4+IL-2+ frequencies, as compared to LTR controllers. However, CMV-specific in vitro proliferative responses could be significantly rescued, most effectively with pp65 antigen and exogenous IL-2, resulting in an increased T-bet:Eomes balance, and enhanced effector function. Using class I CMV tetramers, we observed similar frequencies between relapsers and controllers, though reduced T-bet:Eomes balance in tetramer+ cells from relapsers, along with impaired CD8+ effector responses to tetramer-peptide restimulation. Together, these data show impaired CMV-specific CD8+ effector responses is not for complete lack of CMV-specific cells, but rather, underscores the importance of the T-bet:Eomes balance, with CMV-specific proliferation a key factor driving early T-bet expression and effector function in CD8+ T cells during primary infection, and differentiating the capacity of high-risk LTRs to establish immune control during early chronic infection.
机译：在实体器官移植中，特别是在肺移植受者（LTR）中，CMV仍然是重要的机会病原体。 CMV（供体+ /受体-； D + R-）不匹配的LTRs对活动性CMV感染具有很高的风险，并且死亡率增加，但是病毒控制的免疫相关性仍不完全清楚。我们对原发性CMV感染期间的23个D + R- LTRs进行了前瞻性研究，以确定急性CD8 + T细胞参数是否可以区分早期慢性感染的病毒控制能力。 T-bet> Eomes的T-box转录因子表达模式将LTR控制器与病毒血症复发者区分开来，并与颗粒酶B含量和CMV磷蛋白65（pp65）特异性CD8 + IFN-γ< sup> + 和CD107a + 频率。 LTR复发者证实离体CD8 + Ki67 + 细胞减少，并在6天时显着削弱了CD8 + pp65特异性的体外增殖反应，同时与LTR控制器相比，pp65特定的CD4 + IL-2 + 频率更低。但是，使用pp65抗原和外源性IL-2可以最有效地挽救CMV特异性的体外增殖反应，从而增加T-bet：Eomes平衡并增强效应子功能。使用I类CMV四聚体，尽管降低了T-bet：复发者的四聚体 + 细胞中的T-bet：Eomes平衡以及CD8 + 效应子受损，但我们观察到了复发者与控制者之间的相似频率对四聚体肽再刺激的反应。这些数据在一起表明，受损的CMV特异性CD8 + 效应子反应并非完全缺乏CMV特异性细胞，而是强调了T-bet：Eomes平衡和CMV特异性的重要性。增殖是在原发性感染期间驱动CD8 + T细胞早期T-bet表达和效应子功能，并区分高危LTRs在早期慢性感染期间建立免疫控制能力的关键因素。

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