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Rational Design of a Structural Framework with Potential Use to Develop Chemical Reagents That Target and Modulate Multiple Facets of Alzheimer’s Disease

机译：合理设计结构框架有可能用于开发靶向和调节阿尔茨海默氏病多个方面的化学试剂

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摘要

Alzheimer’s disease (AD) is characterized by multiple, intertwined pathological features, including amyloid-β (Aβ) aggregation, metal ion dyshomeostasis, and oxidative stress. We report a novel compound (>ML) prototype of a rationally designed molecule obtained by integrating structural elements for Aβ aggregation control, metal chelation, reactive oxygen species (ROS) regulation, and antioxidant activity within a single molecule. Chemical, biochemical, ion mobility mass spectrometric, and NMR studies indicate that the compound >ML targets metal-free and metal-bound Aβ (metal–Aβ) species, suppresses Aβ aggregation in vitro, and diminishes toxicity induced by Aβ and metal-treated Aβ in living cells. Comparison of >ML to its structural moieties (i.e., 4-(dimethylamino)phenol (>DAP) and (8-aminoquinolin-2-yl)methanol (>1)) for reactivity with Aβ and metal–Aβ suggests the synergy of incorporating structural components for both metal chelation and Aβ interaction. Moreover, >ML is water-soluble and potentially brain permeable, as well as regulates the formation and presence of free radicals. Overall, we demonstrate that a rational structure-based design strategy can generate a small molecule that can target and modulate multiple factors, providing a new tool to uncover and address AD complexity.
机译：阿尔茨海默氏病（AD）的特征是多种相互交织的病理特征，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集，金属离子动态平衡和氧化应激。我们报告了一个合理设计的分子的新型化合物（> ML ）原型，该分子通过整合单个分子内Aβ聚集控制，金属螯合，活性氧（ROS）调节和抗氧化活性的结构元素而获得。化学，生物化学，离子迁移质谱和NMR研究表明，该化合物> ML 靶向无金属和金属结合的Aβ（metal-Aβ）物种，在体外抑制Aβ聚集，并减少了诱导的毒性活细胞中Aβ和金属处理过的Aβ的作用。 > ML 及其结构部分（即4-（二甲基氨基）苯酚（> DAP ）和（8-氨基喹啉-2-基）甲醇（> 1 < / strong>））与Aβ和金属的反应性–Aβ暗示了结合结构成分进行金属螯合和Aβ相互作用的协同作用。此外，> ML 是水溶性的，可能具有脑渗透性，并调节自由基的形成和存在。总体而言，我们证明了基于合理结构的设计策略可以生成可以靶向和调节多种因素的小分子，从而为发现和解决AD复杂性提供了新工具。

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