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Mutant Prion Protein D202N Associated with Familial Prion Disease is Retained in the Endoplasmic Reticulum and Forms ‘Curly’ Intracellular Aggregates

机译：与家族性on病毒病相关的突变Pri蛋白D202N保留在内质网中并形成弯曲细胞内聚集体

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Transmissible Spongiform Encephalopathies are fatal neurodegenerative disorders of humans and animals that are familial, sporadic, and infectious in nature. Familial disorders of humans include Gerstmann–Straussler–Scheinker disease (GSS), familial Creutzfeldt–Jakob disease (CJD), and fatal familial insomnia, and result from point mutations in the prion protein gene. Although neurotoxicity in familial cases is believed to result from a spontaneous change in conformation of mutant prion protein (PrP) to the pathogenic PrP-scrapie (PrPSc) form, emerging evidence indicates otherwise. We have investigated the processing and metabolism of mutant PrP D202N (PrP202N) in cell models to elucidate possible mechanisms of cytotoxicity. In this report, we demonstrate that PrP202N expressed in human neuroblastoma cells fails to achieve a mature conformation following synthesis and accumulates in the endoplasmic reticulum as ‘curly’ aggregates. In addition, PrP202N cells show increased sensitivity to free radicals, indicating that neuronal susceptibility to oxidative damage may account for the neurotoxicity observed in cases of GSS resulting from PrP D202N mutation.
机译：传染性海绵状脑病是人类和动物的致命性神经退行性疾病，具有自然的家族性，散发性和传染性。人类家族性疾病包括Gerstmann–Straussler–Scheinker病（GSS），家族性Creutzfeldt–Jakob病（CJD）和致命性家族性失眠，其原因是病毒蛋白基因的点突变。尽管在家族性病例中神经毒性被认为是由突变病毒蛋白（PrP）构型自发地转变为致病性PrP-scrapie（PrP Sc ）形式引起的，但新兴证据表明并非如此。我们已经研究了细胞模型中突变的PrP D202N（PrP 202N ）的加工和代谢，以阐明可能的细胞毒性机制。在本报告中，我们证明了在人类成神经细胞瘤细胞中表达的PrP 202N 在合成后无法获得成熟的构象，并在内质网中以“卷曲”的形式聚集。另外，PrP 202N 细胞显示出对自由基的敏感性增加，表明神经元对氧化损伤的敏感性可能解释了由PrP D202N突变引起的GSS病例中观察到的神经毒性。

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