• 主题
高级搜索  >
历史搜索 清空历史
首页> 美国卫生研究院文献>International Journal of Molecular Sciences >Design and Validation of Linkers for Site-Specific Preparation of Antibody–Drug Conjugates Carrying Multiple Drug Copies Per Cysteine Conjugation Site
【2h】

Design and Validation of Linkers for Site-Specific Preparation of Antibody–Drug Conjugates Carrying Multiple Drug Copies Per Cysteine Conjugation Site

机译：特异性药物缀合物的接头的设计与验证携带多种药物缀合物的多种药物拷贝的抗体 - 药物缀合物

代理获取
本网站仅为用户提供外文OA文献查询和代理获取服务，本网站没有原文。下单后我们将采用程序或人工为您竭诚获取高质量的原文，但由于OA文献来源多样且变更频繁，仍可能出现获取不到、文献不完整或与标题不符等情况，如果获取不到我们将提供退款服务。请知悉。
页面导航
  • 摘要
  • 著录项
  • 相似文献
  • 相关主题

摘要

First-generation cysteine-based site-specific antibody–drug conjugates (ADCs) are limited to one drug per cysteine. However, certain applications require a high drug to antibody ratio (DAR), such as when low-potency payloads are used. Higher drug load can be achieved using classical cysteine conjugation methods, but these result in heterogeneity, suboptimal efficacy and pharmacokinetics. Here, we describe the design, synthesis and validation of heterobifunctional linkers that can be used for the preparation of ADCs with a DAR of two, three and four in a site-specific manner per single cysteine conjugation site, resulting in site-specific ADCs with a DAR of four, six and eight. The designed linkers carry a sulfhydryl-specific iodoacetyl reactive group, and multiple cyclic diene moieties which can efficiently react with maleimide-carrying payloads through the Diels–Alder reaction. As a proof of concept, we synthesized site-specific DAR four, six and eight ADCs carrying tubulysin (AZ13601508) using engineered antibodies with a cysteine inserted after position 239 in the antibody CH2 domain. We evaluated and compared the in vitro cytotoxicity of ADCs obtained via the site-specific platform described herein, with ADCs prepared using classical cysteine conjugation. Our data validated a novel cysteine-based conjugation platform for the preparation of site-specific ADCs with high drug load for therapeutic applications.
机译：第一代半胱氨酸的位点特异性抗体 - 药物缀合物（ADC）仅限于每半胱氨酸的一种药物。然而，某些应用需要高药物至抗体比（DAR），例如当使用低效力有效载荷时。使用经典半胱氨酸缀合方法可以实现更高的药物载荷，但这些导致异质性，次优疗效和药代动力学。在这里，我们描述了通过单一半胱氨酸缀合位点以特异性的方式用DAR中的ADC的制备的异双官能接头的设计，合成和验证，从而产生特异性ADC一个四，六和八个。设计的接头携带巯基特异性碘乙酰反应基团，以及多个环状二烯部分，其通过Diels-Alder反应可以有效地与马来酰亚胺携带有效载荷反应。作为概念证据，我们使用工程化抗体在抗体CH2结构域中的位置239之后插入半胱氨酸的工程化抗体来合成特异性DAR四，六和八个ADC的携带管蛋白（AZ13601508）。我们评估并比较了通过本文所述的位点特异性平台获得的ADC的体外细胞毒性与使用经典半胱氨酸缀合制备的ADC。我们的数据验证了一种新型的基于半胱氨​​酸的共轭平台，用于制备具有高药物负荷的特异性ADC，用于治疗应用。

著录项

相似文献

  • 外文文献
  • 中文文献
  • 专利
代理获取

客服邮箱：kefu@zhangqiaokeyan.com

京公网安备：11010802029741号 ICP备案号：京ICP备15016152号-6 六维联合信息科技 (北京) 有限公司©版权所有

  • 客服微信

  • 服务号