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【2h】

Reactive oxygen species induce Cys106-mediated anti-parallel HMGB1 dimerization that protects against DNA damage

机译：反应性氧物种诱导Cys106介导的抗并联HMGB1二聚化可防止DNA损伤

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摘要

Oxidative stress can induce covalent disulfide bond formation between protein-protein thiol groups and generate hydroxyl free radicals that damage DNA. HMGB1 is a DNA chaperone and damage-associated molecular pattern molecule. As a redox-sensitive protein, HMGB1 contains three cysteine residues: Cys23, Cys45, and Cys106. In this study, we focused on the relationship between HMGB1 dimerization and DNA stabilization under oxidative stress conditions. HMGB1 dimerization was positively modulated by CuCl2 and H2O2. Mutation of the Cys106 residue blocked dimer formation. Treatment of HEK293T cells with CuCl2 and H2O2 enhanced the oxidative self-dimerization of HMGB1, whereas this dimerization was inhibited in mutant HMGB1C106A cells. Furthermore, we performed a bimolecular fluorescence complementation assay to visualize Cys106 oxidation-induced HMGB1 dimerization in live cells exposed to oxidative stress and were able to reproduce the dimerization effect of HMGB1 in fluorescence resonance energy transfer analysis. Interestingly, dimerized HMGB1 bound to DNA with higher affinity than monomeric HMGB1. Dimerized HMGB1 protected DNA from damage due to hydroxyl free radicals and prevented cell death. In conclusion, dimerized HMGB1 may play a regulatory role in DNA stabilization under oxidative stress.
机译：氧化应激可以诱导蛋白质 - 蛋白硫醇基之间的共价二硫化键形成，并产生损伤DNA的羟基自由基。 HMGB1是DNA伴侣蛋白和损伤相关的分子图案分子。作为氧化还原敏感蛋白质，HMGB1含有三个半胱氨酸残基：Cys23，Cys45和Cys106。在这项研究中，我们专注于氧化应激条件下HMGB1二聚化和DNA稳定化之间的关系。 HMGB1二聚化由CuCl 2和H 2 O 2呈正地调节。 Cys106残基阻断二聚体形成的突变。用CuCl2和H 2 O 2治疗HEK293T细胞增强了HMGB1的氧化自二聚化，而在突变体HMGB1C106A细胞中抑制该二聚化。此外，我们进行了双分子荧光互补测定以使Cys106氧化诱导的HMGB1二聚化在暴露于氧化应激的活细胞中，并且能够再现HMGB1在荧光共振能量转移分析中的二聚化作用。有趣的是，与单体HMGB1相结合的二聚HMGB1与具有较高亲和力的DNA。将HMGB1二聚体免受羟基自由基损伤的影响，并防止细胞死亡。总之，二聚体HMGB1可能在氧化应激下的DNA稳定化中发挥调节作用。

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