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首页> 美国卫生研究院文献>The Journal of Biological Chemistry >Plasticity in Interactions of Fibroblast Growth Factor 1 (FGF1) N Terminus with FGF Receptors Underlies Promiscuity of FGF1
【2h】

Plasticity in Interactions of Fibroblast Growth Factor 1 (FGF1) N Terminus with FGF Receptors Underlies Promiscuity of FGF1

机译：成纤维细胞生长因子1（FGF1）N总站与FGF受体相互作用的可塑性是FGF1混杂的基础。

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Tissue-specific alternative splicing in the second half of Ig-like domain 3 (D3) of fibroblast growth factor receptors 1–3 (FGFR1 to -3) generates epithelial FGFR1b-FGFR3b and mesenchymal FGFR1c-FGFR3c splice isoforms. This splicing event establishes a selectivity filter to restrict the ligand binding specificity of FGFRb and FGFRc isoforms to mesenchymally and epithelially derived fibroblast growth factors (FGFs), respectively. FGF1 is termed the “universal FGFR ligand” because it overrides this specificity barrier. To elucidate the molecular basis for FGF1 cross-reactivity with the “b” and “c” splice isoforms of FGFRs, we determined the first crystal structure of FGF1 in complex with an FGFRb isoform, FGFR2b, at 2.1 Å resolution. Comparison of the FGF1-FGFR2b structure with the three previously published FGF1-FGFRc structures reveals that plasticity in the interactions of the N-terminal region of FGF1 with FGFR D3 is the main determinant of FGF1 cross-reactivity with both isoforms of FGFRs. In support of our structural data, we demonstrate that substitution of three N-terminal residues (Gly-19, His-25, and Phe-26) of FGF2 (a ligand that does not bind FGFR2b) for the corresponding residues of FGF1 (Phe-16, Asn-22, and Tyr-23) enables the FGF2 triple mutant to bind and activate FGFR2b. These findings taken together with our previous structural data on receptor binding specificity of FGF2, FGF8, and FGF10 conclusively show that sequence divergence at the N termini of FGFs is the primary regulator of the receptor binding specificity and promiscuity of FGFs.
机译：在成纤维细胞生长因子受体1–3（FGFR1至-3）的Ig样结构域3（D3）的后半部分组织特异性替代剪接产生上皮FGFR1b-FGFR3b和间质FGFR1c-FGFR3c剪接同工型。该剪接事件建立了选择性过滤器，以将FGFRb和FGFRc同工型的配体结合特异性分别限制为间质和上皮衍生的成纤维细胞生长因子（FGF）。 FGF1被称为“通用FGFR配体”，因为它覆盖了这种特异性障碍。为了阐明FGF1与FGFR的“ b”和“ c”剪接异构体交叉反应的分子基础，我们确定了FGF1与FGFRb异构体FGFR2b形成复合体的第一个晶体结构，分辨率为2.1。 FGF1-FGFR2b结构与三个先前发表的FGF1-FGFRc结构的比较表明，FGF1 N末端区域与FGFR D3相互作用的可塑性是决定FGF1与FGFRs两种同工型交叉反应的主要因素。为了支持我们的结构数据，我们证明了FGF2（不与FGFR2b结合的配体）的三个N末端残基（Gly-19，His-25和Phe-26）取代了FGF1（Phe） -16，Asn-22和Tyr-23）使FGF2三重突变体结合并激活FGFR2b。这些发现与我们先前关于FGF2，FGF8和FGF10受体结合特异性的结构数据一起得出结论，表明FGFs N端的序列差异是FGFs受体结合特异性和混杂性的主要调节因子。

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