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首页> 美国卫生研究院文献>The Journal of Biological Chemistry >Ubiquitin-dependent Regulation of Phospho-AKT Dynamics by the Ubiquitin E3 Ligase NEDD4-1 in the Insulin-like Growth Factor-1 Response
【2h】

Ubiquitin-dependent Regulation of Phospho-AKT Dynamics by the Ubiquitin E3 Ligase NEDD4-1 in the Insulin-like Growth Factor-1 Response

机译：泛素E3连接酶NEDD4-1在胰岛素样生长因子-1反应中对泛素依赖性磷酸-AKT动力学的调节。

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摘要

AKT is a critical effector kinase downstream of the PI3K pathway that regulates a plethora of cellular processes including cell growth, death, differentiation, and migration. Mechanisms underlying activated phospho-AKT (pAKT) translocation to its action sites remain unclear. Here we show that NEDD4-1 is a novel E3 ligase that specifically regulates ubiquitin-dependent trafficking of pAKT in insulin-like growth factor (IGF)-1 signaling. NEDD4-1 physically interacts with AKT and promotes HECT domain-dependent ubiquitination of exogenous and endogenous AKT. NEDD4-1 catalyzes K63-type polyubiquitin chain formation on AKT in vitro. Plasma membrane binding is the key step for AKT ubiquitination by NEDD4-1 in vivo. Ubiquitinated pAKT translocates to perinuclear regions, where it is released into the cytoplasm, imported into the nucleus, or coupled with proteasomal degradation. IGF-1 signaling specifically stimulates NEDD4-1-mediated ubiquitination of pAKT, without altering total AKT ubiquitination. A cancer-derived plasma membrane-philic mutant AKT(E17K) is more effectively ubiquitinated by NEDD4-1 and more efficiently trafficked into the nucleus compared with wild type AKT. This study reveals a novel mechanism by which a specific E3 ligase is required for ubiquitin-dependent control of pAKT dynamics in a ligand-specific manner.
机译：AKT是PI3K途径下游的关键效应激酶，可调节多种细胞过程，包括细胞生长，死亡，分化和迁移。激活的磷酸化AKT（pAKT）易位到其作用位点的机制尚不清楚。在这里，我们显示NEDD4-1是一种新型E3连接酶，可在胰岛素样生长因子（IGF）-1信号传导中特异性调节pAKT的泛素依赖性运输。 NEDD4-1与AKT物理相互作用，并促进外源性和内源性AKT的HECT结构域依赖性泛素化。 NEDD4-1体外催化AKT上K63型多聚泛素链的形成。质膜结合是体内NEDD4-1进行AKT泛素化的关键步骤。泛素化的pAKT易位至核周区域，在核周区域中释放到细胞质中，输入到细胞核中，或与蛋白酶体降解结合。 IGF-1信号传导特异性刺激NEDD4-1介导的pAKT泛素化，而不会改变总AKT泛素化。与野生型AKT相比，癌性的质膜亲和性突变体AKT（E17K）更能被NEDD4-1泛素化，并更有效地运入细胞核。这项研究揭示了一种新颖的机制，通过该机制，需要以配体特异性方式对泛素依赖的pAKT动力学控制进行特异性E3连接酶的控制。

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