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首页> 美国卫生研究院文献>The Journal of Biological Chemistry >The finger loop of the SRA domain in the E3 ligase UHRF1 is a regulator of ubiquitin targeting and is required for the maintenance of DNA methylation
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The finger loop of the SRA domain in the E3 ligase UHRF1 is a regulator of ubiquitin targeting and is required for the maintenance of DNA methylation

机译：E3连接酶UHRF1中SRA结构域的指环是泛素靶向的调节剂是维持DNA甲基化所必需的

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The Su(var)3–9, enhancer of zeste, and trithorax (SET) and really interesting new gene (RING) finger–associated (SRA) protein domain is conserved across bacteria and eukaryota and coordinates extrahelical or “flipped” DNA bases. A functional SRA domain is required for ubiquitin-like with PHD and RING finger domains 1 (UHRF1) E3 ubiquitin ligase activity toward histone H3, a mechanism for recruiting the DNA methylation maintenance enzyme DNA methyltransferase 1 (DNMT1). The SRA domain supports UHRF1 oncogenic activity in colon cancer cells, highlighting that UHRF1 SRA antagonism could be a cancer therapeutic strategy. Here we used molecular dynamics simulations, DNA binding assays, in vitro ubiquitination reactions, and DNA methylation analysis to identify the SRA finger loop as a regulator of UHRF1 ubiquitin targeting and DNA methylation maintenance. A chimeric UHRF1 (finger swap) with diminished E3 ligase activity toward nucleosomal histones, despite tighter binding to unmodified or asymmetric or symmetrically methylated DNA, uncouples DNA affinity from regulation of E3 ligase activity. Our model suggests that SRA domains sample DNA bases through flipping in the presence or absence of a cytosine modification and that specific interactions of the SRA finger loop with DNA are required for downstream host protein function. Our findings provide insight into allosteric regulation of UHRF1 E3 ligase activity, suggesting that UHRF1's SRA finger loop regulates its conformation and function.
机译：Su（var）3-9是zeste的增强子，并具有三胸（SET）和真正有趣的新基因（RING）手指关联（SRA）蛋白结构域，在细菌和真核生物中都是保守的，可协调螺旋外或“翻转”的DNA碱基。具有PHD和RING指域1（UHRF1）E3泛素连接酶对组蛋白H3的泛素样功能需要功能性SRA域，这是募集DNA甲基化维持酶DNA甲基转移酶1（DNMT1）的机制。 SRA结构域支持结肠癌细胞中的UHRF1致癌活性，突出表明UHRF1 SRA拮抗作用可能是一种癌症治疗策略。在这里，我们使用分子动力学模拟，DNA结合测定，体外泛素化反应和DNA甲基化分析来确定SRA指环是UHRF1泛素靶向和DNA甲基化维持的调节剂。尽管对未修饰或不对称或对称甲基化的DNA的结合更紧密，但具有对核小体组蛋白的E3连接酶活性降低的嵌合UHRF1（手指交换）使DNA亲和力与E3连接酶活性的调节脱钩。我们的模型表明，SRA结构域通过在存在或不存在胞嘧啶修饰的情况下翻转来采样DNA碱基，并且下游宿主蛋白功能需要SRA指环与DNA的特定相互作用。我们的发现提供了对UHRF1 E3连接酶活性的变构调节的见解，表明UHRF1的SRA指环调节了其构象和功能。

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