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首页> 外文期刊>Canadian Journal of Physiology and Pharmacology >Mechanisms of cardiodepression by an Na+-H+ exchange inhibitor methyl-N-isobutyl amiloride (MIA) on the heart: lack of beneficial effects in ischemia-reperfusion injury
【24h】

Mechanisms of cardiodepression by an Na+-H+ exchange inhibitor methyl-N-isobutyl amiloride (MIA) on the heart: lack of beneficial effects in ischemia-reperfusion injury

机译：Na + -H + 交换抑制剂甲基-N-异丁基阿米洛利（MIA）对心脏的心脏抑制机制：在缺血/再灌注损伤中缺乏有益作用

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Although Na+-H+ exchange (NHE) inhibitors such as methyl-N-isobutyl amiloride (MIA) are known to depress the cardiac function, the mechanisms of their negative inotropic effect are not completely understood. In this study, isolated rat hearts were perfused with MIA to study its action on cardiac performance, whereas isolated subcellular organelles such as sarcolemma, myofibrils, sarcoplasmic reticulum, and mitochondria were treated with MIA to determine its effect on their function. The effect of MIA on intracellular Ca2+ mobilization was examined in fura-2-AM-loaded cardiomyocytes. MIA was observed to depress cardiac function in a concentration-dependent manner in HCO3--free buffer. On the other hand, MIA had an initial positive inotropic effect followed by a negative inotropic effect in HCO3--containing buffer. MIA increased the basal concentration of intracellular Ca2+ ([Ca2+]i) and augmented the KCl-mediated increase in [Ca2+]i. MIA did not show any direct effect on myofibrils, sarcolemma, and sarcoplasmic reticulum ATPase activities; however, this agent was found to decrease the intracellular pH, which reduced the myofibrils Ca2+-stimulated ATPase activity. MIA also increased Ca2+ uptake by mitochondria without having any direct effect on sarcoplasmic reticulum Ca2+ uptake. In addition, MIA did not protect the hearts subjected to mild Ca2+ paradox as well as ischemia-reperfusion-mediated injury. These results suggest that the increase in [Ca2+]i in cardiomyocytes may be responsible for the initial positive inotropic effect of MIA, but its negative inotropic action may be due to mitochondrial Ca2+ overloading as well as indirect depression of myofibrillar Ca2+ ATPase activity. Thus the accumulation of [H+]i as well as occurrence of intracellular and mitochondrial Ca2+ overload may explain the lack of beneficial effects of MIA in preventing the ischemia-reperfusion-induced myocardial injury.Les inhibiteurs de l'échangeur Na+-H+ (NHE) comme le méthyl-N-isobutyl amiloride (MIA) sont connus pour diminuer la fonction cardiaque, mais les mécanismes de leur effet inotrope négatif ne sont pas totalement compris. Dans la présente étude, on a perfusé des coeurs isolés de rats avec du MIA pour examiner son action sur la performance cardiaque, et on a traité des organites subcellulaires isolés, sarcolemme, myofibrilles, réticulum sarcoplasmique et mitochondries, avec cet agent pour déterminer son effet sur leur fonction. On a examiné l'effet du MIA sur la mobilisation du Ca2+ intracellulaire dans des cardiomyocytes chargés en fura-2-AM. Le MIA a diminué la fonction cardiaque en proportion des concentrations utilisées dans le tampon sans HCO3-. Par contre, le MIA a eu un effet inotrope positif initial suivi d'un effet inotrope négatif dans le tampon contenant du HCO3-. Le MIA a augmenté la concentration de Ca2+ intracellulaire ([Ca2+]i) basale et amplifié l'augmentation de la [Ca2+]i induite par le KCl. Le MIA n'a pas montré d'effet direct sur les activités ATPases des MF, du SL et du RS; toutefois, cet agent a diminué le pH intracellulaire, ce qui a réduit l'activité ATPase stimulée par le Ca2+ dans les MF. Le MIA a aussi augmenté la capture de Ca2+ par les mitochondries sans avoir d'effet direct sur la capture de Ca2+ par le RS. De plus, le MIA n'a pas protégé les coeurs soumis à un léger paradoxe calcique et à une lésion d'ischémie reperfusion (I/R). Ces résultats donnent à penser que l'augmentation de la [Ca2+]i dans les cardiomyocytes pourrait être à l'origine de l'effet inotrope positif initial du MIA, mais que son action inotrope négative pourrait être due à une surcharge de Ca2+ mitochondriale et à une diminution indirecte de l'activité Ca2+-ATPase myofibrillaire. Ainsi, l'accumulation de [H+]I et la présence d'une surcharge intracellulaire et mitochondriale de Ca2+ pourrait expliquer l'absence d'effets bénéfiques du MIA pour la prévention de la lésion d'I/R myocardique.
机译：尽管已知Na + -H + 交换（NHE）抑制剂（例如甲基-N-异丁基阿米洛利（MIA））会降低心脏功能，但其负性肌力作用的机制效果尚不完全清楚。在这项研究中，用MIA灌注离体的大鼠心脏以研究其对心脏功能的作用，而用MIA处理离体的亚细胞器（如肌膜，肌原纤维，肌浆网和线粒体）以确定其对其功能的影响。在装有呋喃2 -AM的心肌细胞中观察了MIA对细胞内Ca 2 + 动员的影响。在不含HCO 3 -的缓冲液中，观察到MIA以浓度依赖的方式抑制心脏功能。另一方面，MIA在含有HCO 3 -的缓冲液中具有最初的正性肌力作用，然后具有负性肌力作用。 MIA增加了细胞内Ca 2 + （[Ca 2 + ] i ）的基础浓度，并增加了KCl介导的[Ca < sup> 2 + ] i 。 MIA对肌原纤维，肌膜和肌质网ATPase活性没有直接影响。然而，发现该试剂降低细胞内pH，降低了肌原纤维Ca 2 + 刺激的ATP酶活性。 MIA还增加了线粒体对Ca 2 + 的吸收，而对肌浆网Ca 2 + 的吸收没有任何直接影响。此外，MIA不能保护遭受轻度Ca 2 + 悖论以及缺血再灌注介导的损伤的心脏。这些结果表明，心肌细胞中[Ca 2 + ] i 的增加可能是MIA最初的正性肌力作用的原因，但其负性肌力作用可能是由于线粒体Ca 2 + 超负荷以及肌原纤维Ca 2 + ATP酶活性的间接抑制。因此，[H + ] i 的积累以及细胞内和线粒体Ca 2 + 超载的发生可能解释了缺乏H [sup> + ] MIA预防缺血再灌注引起的心肌损伤。Leséhibitorsde l'échangeurNa + -H + （NHE）甲-N-异丁基阿米洛利）心脏，心脏和血液的综合治疗。 Dans laprésenteétude，在表现心脏上的MIA灌注检查员儿子行为研究上，在等组织亚细胞纤维素Isolés，肌膜，肌原纤维，肌浆膜和线粒体特质上， sur leur功能。在一次MIA检查中，细胞内Ca 2 + 细胞在心肌细胞中的表达水平升高。 MIA是根据HCO 3 -的使用浓度而减少的功能性心脏。同上，MIA可以有效地抑制HCO 3 -的初始作用。增强细胞内Ca 2 + 细胞内[[Ca 2 + ] i 的浓度 2 + ] i 不变的KCl。在法国的Mia n'a pasmontréd'effet公司直接激活了ATPases des MF，du SL et du RS；图特菲伊斯，一种Ce试剂，一种pH值较小的细胞内纤维素，是一种可激活Ca 2 + dans les MF的活性ATPase刺激物。线粒体在澳大利亚不能直接获得Ca 2 + 捕获的Ca 2 + 。再加上《反恐法》和《再保险法》（I / R）。 Cesrésultatsdo n'tàpenser que l'algmentation de la [Ca 2 + ] i dans les心肌细胞的原核表达起始于MIA，附加费因线粒体Ca 2 + 和间接减损Ca 2 + -ATPase肌原纤维而引起的阴性反应。 Ainsi，[H + ] I 的累积以及细胞内附加的线粒体和Ca 2 + 的线粒体探究器l' I / R心肌梗死患者的MIA精神病院。

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