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首页> 外文期刊>Canadian Journal of Physiology and Pharmacology >Modulatory role of verapamil treatment on the cardiac electrophysiological effects of cisapride
【24h】

Modulatory role of verapamil treatment on the cardiac electrophysiological effects of cisapride

机译：维拉帕米治疗对西沙必利心脏电生理作用的调节作用

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The role of transport proteins in the distribution of drugs in various tissues has obvious implications for drug effects. Recent reports indicate that such transporters are present not only in the liver, intestine, or blood−brain barrier but also in the heart. The objective of our study was to determine whether treatment of animals with verapamil, a well-known L-type calcium channel blocker with modulatory properties of membrane transporters, would alter distribution and cardiac electrophysiological effects of an IKr blocker. Male guinea pigs (n = 72) were treated with either saline or verapamil at various doses (1.5 to 15mg/kg) and for various durations (1 to 7d). Animals were sacrified 24h after the last dose of verapamil (or saline), and their hearts were isolated and retroperfused with cisapride, a gastrokinetic drug with IKr blockade properties. In hearts obtained from animals treated with vehicle, 50nmol/L cisapride prolonged MAPD90 by 15± 5 ms vs. 36± 8 ms in hearts from animals treated with verapamil 15mg·kg−1·d−1 for 5d (p< 0.01). Treatment effects were dose- and time-dependent. Cardiac myocytes isolated from animals treated with vehicle or verapamil were incubated for 3h with 100ng/mL cisapride. Intracellular concentrations of cisapride in cardiac myocytes from animals treated with verapamil were 1.6-fold higher than those measured in myocytes from animals treated with vehicle (p< 0.01). The increase in intracellular concentrations of cisapride and potentiation of cisapride electrophysiological effects suggest that chronic treatment with drugs such as verapamil may modulate drug effects on the QT interval because of an increased access to intracellular binding sites on IKr channels.Le rôle des protéines de transport dans la distribution des médicaments dans différents tissus a des répercussions évidentes sur les effets médicamenteux. Des rapports récents soulignent la présence de tels transporteurs non seulement dans le foie ou la barrière hémato-encéphalique, mais aussi dans le coeur. Notre étude a eu pour objectif de déterminer si le traitement des animaux avec du vérapamil, un bloqueur bien connu des canaux calciques de type L, ayant des propriétés modulatrices sur les transporteurs membranaires, modifierait la distribution et les effets électrophysiologiques cardiaques d'un bloqueur d'IKr. Nous avons traité des cobayes mâles (n = 72) avec une solution saline ou de vérapamil, à diverses doses (de 1,5 à 15 mg/kg), durant différentes périodes (de 1 à 7 jours). Nous avons sacrifié les animaux 24 h après la dernière dose de vérapamil (ou de solution saline), puis isolé et rétroperfusé leurs coeurs avec du cisapride, un médicament gastrocinétique ayant des propriétés de blocage d'IKr. Dans les coeurs des animaux traités avec le véhicule, une dose de 50 nmol/L de cisapride a prolongé la MAPD90 de 15 ± 5 ms vs. 36 ± 8 ms pour les coeurs des animaux traités avec une dose de vérapamil de 15 mg·kg-1·jour-1 pendant 5 jours (p < 0,01). Les effets du traitement ont été fonction de la dose et du temps. Les myocytes cardiaques isolés des animaux traités avec le véhicule ou le vérapamil ont été incubés pendant 3 h avec 100 ng/mL de cisapride. Les concentrations intracellulaires de cisapride dans les myocytes cardiaques des animaux traités avec le vérapamil ont été d'un facteur 1,6 plus élevées que celles mesurées dans les myocytes des animaux traités avec le véhicule (p < 0,01). L'augmentation des concentrations intracellulaires et la potentialisation des effets électrophysiologiques du cisapride portent à croire qu'un traitement chronique avec des médicaments comme le vérapamil pourrait moduler les effets médicamenteux sur l'intervalle QT en raison d'un accès accru aux sites de fixation intracellulaire sur les canaux IKr.
机译：转运蛋白在药物在各种组织中的分布中的作用对药物作用具有明显的意义。最近的报道表明，这种转运蛋白不仅存在于肝，肠或血脑屏障中，而且还存在于心脏中。我们研究的目的是确定用维拉帕米（一种具有膜转运蛋白调节特性的著名的L型钙通道阻滞剂）治疗动物是否会改变I Kr 的分布和心脏电生理效应阻止者。用不同剂量（1.5至15mg / kg）和不同持续时间（1至7天）的盐水或维拉帕米治疗雄性豚鼠（n = 72）。最后一次服用维拉帕米（或生理盐水）24小时后将动物处死，将其心脏分离并用西沙必利（一种具有I 阻滞特性的胃肠动力药物）进行再灌注。接受媒介物治疗的动物的心脏中，50nmol / L西沙必利将MAPD 90 延长15±5 ms，而接受维拉帕米15mg·kg -1 < / sup>·d -1 5d（p <0.01）。治疗效果是剂量和时间依赖性的。从用媒介物或维拉帕米治疗的动物中分离出的心肌细胞与100ng / mL西沙必利孵育3小时。维拉帕米治疗动物心肌细胞中西沙必利的细胞内浓度比溶媒治疗动物心肌细胞中的西沙必利浓度高1.6倍（p <0.01）。西沙必利的细胞内浓度增加和西沙必利的电生理作用增强表明，由于增加了对I Kr 通道内细胞内结合位点的访问，长期服用维拉帕米等药物可能会改变QT间期对药物的影响。危险品运输法》与危险品运输法》之间的区别对待。运输和交通运输方面的意见和建议，由马斯·昂斯·法赫里克（MAIS AUSSI DANS LE COEUR）负责。法语，法语，法语，法语，西班牙语和英语的法语单词-法语单词-英语单词“我 Kr 。复方沙门氏菌平均剂量（n = 72）或vérapamil的生理盐水，剂量各不相同（1.5至15 mg / kg），杜兰特不同剂量（1至7周）。法国国家石油公司的24小时无药理事制（无盐溶液），西奥布利油和西非他滨类抗癌药，全民胃肠炎药。 Dans les coeurs des animauxtraitésavec levéhicule，剂量为50 nmol / L de cisapride a MAPD 90 的持续时间为15±5 ms vs. 36±8 ms剂量vérapamil剂量15 mg·kg -1 ·jour -1 5次（p <0,01）。剂量和时间的特性Lesmyocytescardiasquesisolatesanimauxtraitesavevlehiculeoulevérapamilontétéincubéshanger3 h avec 100 ng / mL de cisapride。浓度为1,6的西尼沙必利丹细胞内的心肌细胞的抗生素特性得到了验证，并且加上了细胞因子检测所产生的肌酐的水平，（p <0）。加强细胞内的集聚和潜力化的西沙必利的电生理学特征，以克罗伊娜·库恩为特征的年代记述，以葡萄柚为原料的模块化研究成果，在细胞内通过固定的质量保证书获得质询sur les canaux I Kr 。

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