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首页> 外文期刊>Canadian Journal of Physiology and Pharmacology >The cardioprotective effect of dual metallopeptidase inhibition: respective roles of endogenous kinins and natriuretic peptides
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The cardioprotective effect of dual metallopeptidase inhibition: respective roles of endogenous kinins and natriuretic peptides

机译：双重金属肽酶抑制的心脏保护作用：内源性激肽和利钠肽的各自作用

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The objective of the present study was to assess the cardioprotective effect of dual NEP–ACE inhibition in relation to endogenous cardiac bradykinin (BK), its active metabolite des-Arg9-BK, endogenous brain natriuretic peptides (BNP), and cGMP. Rats were treated with the dual metallopeptidase inhibitor, omapatrilat, or the ACE inhibitor, ramipril, for 7 d (1 mg·kg–1·d–1). Hearts were then isolated and subjected to a zero-flow ischemia and reperfusion (except controls), in the absence or presence of either a B2-receptor antagonist (Hoe-140), a B1-receptor antagonist (Lys-Leu8-des-Arg9-BK), or the GC-A/GC-B-receptor antagonist (HS-142-1). Chronic omapatrilat and ramipril increased the amount of endogenous BK collected upon reperfusion, but only ramipril increased that of des-Arg9-BK. Only omapatrilat increased both peak BNP and peak cGMP upon reperfusion, those increases being blocked by Hoe-140. Chronic omapatrilat (but not ramipril) decreased the total noradrenaline and lactate dehydrogenase release during the reperfusion period. Importantly, only omapatrilat improved the functional recovery of the ischemic reperfused heart, with a reduced left ventricular end-diastolic pressure, and improved developed left ventricular pressure. All cardio protective effects of omapatrilat were blocked by Hoe-140 and by HS-142-1, but not by the B1-receptor antagonist. In conclusion, a chronic treatment with a dual metallopeptidase inhibitor demonstrated a cardioprotective action not observed with an ACE inhibitor in a context of severe ischemia in rat isolated hearts, which was mediated by both endogenous BK and BNP.Key words: ACE inhibitors, omapatrilat, bradykinin, natriuretic peptide, ischemia, reperfusion.La présente étude a eu pour objectif d'évaluer l'effet cardioprotecteur de l'inhibition mixte EPN/ECA, par rapport à la bradykinine (BK) cardiaque endogène, son métabolite actif des-ARG9-BK, aux peptides natriurétiques de type B (PNB) endogènes et au GMPc. On a traité des rats avec l'inhibiteur mixte des métallopeptidases, omapatrilat, ou l'inhibiteur de l'ECA, ramipril, pendant 7 jours (1 mg·kg–1 par jour). On a ensuite isolé et soumis les curs des rats à une ischémie à débit nul suivie d'une reperfusion (sauf les témoins), en l'absence et en présence de l'antagoniste des récepteurs B2 (Hoe-140), de l'antagoniste des récepteurs B1 (Lys-Leu8-des-Arg9-BK) ou de l'antagoniste des récepteurs GC-A/GC-B (HS-142-1). L'administration chronique d'omapatrilat et de ramipril a augmenté le taux de BK endogène lors de la reperfusion, mais seul le ramipril a augmenté le taux de des-Arg9-BK. Seul l'omapatrilat a augmenté les pics de PNB et de GMPc, et ces augmentations ont été bloquées par Hoe-140. Seul l'omapatrilat chronique a diminué la libération totale de noradrénaline et de lactate déshydrogénase. Un point important à souligner, seul l'omapatri lat a amélioré la récupération fonctionnelle du cur ischémique reperfusé, avec une diminution de la pression télédiastolique ventriculaire, et une amélioration de la pression ventriculaire gauche développée. Tous les effets cardioprotecteurs de l'omapatrilat ont été bloqués par Hoe-140 et HS-142-1, mais pas par l'antagoniste des récepteurs B1. Ainsi, un traitement chronique avec l'inhibiteur mixte des métallopeptidases a démontré un effet cardioprotecteur qui a été véhiculé tant par les PNB que la BK endogènes; toutefois, cet effet n'a pas été observé avec un inhibiteur de l'ECA lors d'une ischémie sévère dans des curs isolés de rats.Mots clés : inhibiteurs de l'ECA, omapatrilat, bradykinine, peptide natriurétique, ischémie, reperfusion.[Traduit par la Rédaction]
机译：本研究的目的是评估双重NEP-ACE抑制对内源性心动缓激肽（BK），其活性代谢物des-Arg 9 -BK，内源性脑钠肽的保护作用（ BNP）和cGMP。用双金属肽酶抑制剂omapatrilat或ACE抑制剂雷米普利治疗大鼠7 d（1 mg·kg –1 ·d –1 ）。然后在不存在或存在B 2 受体拮抗剂（Hoe-140），B 的情况下，分离心脏并进行零流量缺血和再灌注（对照除外）。 1 -受体拮抗剂（Lys-Leu 8 -des-Arg 9 -BK）或GC-A / GC-B-受体拮抗剂（HS -142-1）。慢性奥马帕特立和雷米普利增加了再灌注时内源性BK的收集量，但仅雷米普利增加了des-Arg 9 -BK的内源性BK的收集。再灌注后只有omapatrilat会增加BNP峰值和cGMP峰值，而Hoe-140阻止了这些增加。在再灌注期间，慢性omapatrilat（但不是雷米普利）降低了去甲肾上腺素和乳酸脱氢酶的释放总量。重要的是，只有奥马修拉特改善了缺血性再灌注心脏的功能恢复，降低了左心室舒张末期压力，并改善了发展的左心室压力。 Hoe-140和HS-142-1阻断了omapatrilat的所有心脏保护作用，但B 1 -受体拮抗剂却没有。总之，用双金属肽酶抑制剂进行的慢性治疗表明，在大鼠离体心脏严重缺血的情况下，ACE抑制剂未观察到心脏保护作用，这是由内源性BK和BNP介导的。关键词：ACE抑制剂，omapatrilat，缓激肽，利尿钠肽，局部缺血，再灌注.EPN / ECA的心脏保护剂，EPR / ECA的缓释药，缓激肽（BK）的心律缓和，心律失常sup> 9 -BK，B型内分泌肽（PNB）内肽和au GMPc。在性状大鼠的混合物中，omapatrilat，ECA抑制物，雷米普利，悬吊剂7个星期（1 mg·kg –1 个）。在被灌肠的动物隔离和再灌注（sauf lestémoins）上，缺乏受体拮抗剂B 2 Hoe-140），de <'antagoniste des ceptcepters B 1 （Lys-Leu 8 -des-Arg 9 -BK）ou de l GC-A / GC-B（HS-142-1）。 BK内源性再灌注血药管理年鉴，Arg-suple 9 sup-BK药物的生命之源。 PNB和de GMPc的增补合同，以及在Hoe-140上的bloquées增补。诺拉丹那碱和乳酸脱氢酶的总发行量减少。至关重要的一点是，法国驻欧洲大使馆还负责为每次演出提供补充气功，为减少心室压力的心肺复苏术，以及为心房压力的心肺复苏术。授予Hoe-140和HS-142-1的血液保卫心脏保护剂， 1 。 Ainsi，无特例的时间顺序的保护性心脏病保护者，由PNB que la BKendgènes代理，并获得了有效保护。鼠类的抑制作用，鼠类的抑制作用;鼠类的抑制作用：ECA的抑制物，omapatrilat，缓激肽，rechasepere肽。 [Traduit par laRédaction]

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