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Genetic analysis of Wnt/PCP genes in neural tube defects

机译：Wnt / PCP基因在神经管缺陷中的遗传分析

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Mouse homozygous mutants in Wnt/planar cell polarity (PCP) pathway genes have been shown to cause neural tube defects (NTDs) through the disruption of normal morphogenetic processes critical to neural tube closure (NTC). Knockout mice that are heterozygotes of single PCP genes likely fail to produce NTD phenotypes, yet damaging variants detected in human NTDs are almost always heterozygous, suggesting that other deleterious interacting variants are likely to be present. Nonetheless, the Wnt/PCP pathway remains a genetic hotspot. Addressing these issues is essential for understanding the genetic etiology of human NTDs. We performed targeted next-generation sequencing (NGS) on 30 NTD-predisposing Wnt/PCP pathway genes in 184 Chinese NTD cases. We subsequently replicated our findings for the CELSR1 gene in an independent cohort of 292 Caucasian NTD samples from the USA. Functional validations were confirmed using in vitro assays. CELSR1, CELSR2 and CELSR3 genes were significantly clustered with rare driver coding mutations (q-value
机译：已显示Wnt /平面细胞极性（PCP）途径基因中的小鼠纯合突变体通过破坏对神经管闭合（NTC）至关重要的正常形态发生过程而引起神经管缺陷（NTD）。是单个PCP基因杂合子的敲除小鼠可能无法产生NTD表型，但在人类NTD中检测到的破坏性变体几乎总是杂合的，表明可能存在其他有害的相互作用变体。尽管如此，Wnt / PCP途径仍是遗传热点。解决这些问题对于理解人类NTD的遗传病因至关重要。我们对184个中国NTD病例中的30个具有NTD易感性的Wnt / PCP通路基因进行了有针对性的下一代测序（NGS）。随后，我们在来自美国的292个白种人NTD样本的独立队列中重复了CELSR1基因的发现。使用体外测定证实功能验证。 CELSR1，CELSR2和CELSR3基因与OncodriveCLUST证实的稀有驱动程序编码突变（q值<？0.05）显着聚集。在验证阶段，与ExAC数据库中的LoF计数相比，NTEL中CELSR1中罕见的功能丧失（LoF）变体的数量显着增加（p <0.001）。功能研究表明，CELSR2 p.Thr2026Met和DVL3 p.Asp403Asn的复合杂合子变体导致PCP信号的下调。这些数据表明，在约14％的NTD病例中发现了CELSR基因的罕见破坏性变体，有望成为Wnt / PCP途径中的驱动基因。在研究的NTD队列中有3.3％观察到了CELSR基因和其他Wnt / PCP基因的复合破坏变体，也有望在途径水平上放大这些作用。

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