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Plasticity in PYD assembly revealed by cryo-EM structure of the PYD filament of AIM2

机译：通过AIM2的PYD细丝的冷冻EM结构揭示PYD组件中的可塑性

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Absent in melanoma 2 (AIM2) is an essential cytosolic double-stranded DNA receptor that assembles with the adaptor, a poptosis-associated s peck-like protein containing a c aspase recruitment domain (ASC), and caspase-1 to form the AIM2 inflammasome, which leads to proteolytic maturation of cytokines and pyroptotic cell death. AIM2 contains an N-terminal Pyrin domain (PYD) that interacts with ASC through PYD/PYD interactions and nucleates ASCPYD filament formation. To elucidate the molecular basis of AIM2-induced ASCPYD polymerization, we generated AIM2PYD filaments fused to green fluorescent protein (GFP) and determined its cryo-electron microscopic (cryo-EM) structure. The map showed distinct definition of helices, allowing fitting of the crystal structure. Surprisingly, the GFP-AIM2PYD filament is a 1-start helix with helical parameters distinct from those of the 3-start ASCPYD filament. However, despite the apparent symmetry difference, helical net and detailed interface analyses reveal minimal changes in subunit packing. GFP-AIM2PYD nucleated ASCPYD filament formation in comparable efficiency as untagged AIM2PYD, suggesting assembly plasticity in both AIM2PYD and ASCPYD. The DNA-binding domain of AIM2 is able to form AIM2/DNA filaments, within which the AIM2PYD is brought into proximity to template ASCPYD filament assembly. Because ASC is able to interact with many PYD-containing receptors for the formation of inflammasomes, the observed structural plasticity may be critically important for this versatility in the PYD/PYD interactions.
机译：黑色素瘤2（AIM2）中不存在一种基本的胞质双链DNA受体，它与衔接子，与细胞凋亡相关的s啄样蛋白（包含ac aspase募集域（ASC）和caspase-1）组装在一起，形成AIM2炎性小体，导致细胞因子的蛋白水解成熟和焦细胞凋亡。 AIM2包含一个N端PyD结构域（PYD），该结构域通过PYD / PYD相互作用与ASC相互作用，并成核ASC PYD 细丝形成。为了阐明AIM2诱导的ASC PYD 聚合的分子基础，我们生成了与绿色荧光蛋白（GFP）融合的AIM2 PYD 细丝，并确定了其低温电子显微镜（低温EM）结构。该图显示了螺旋的清晰定义，从而使晶体结构适合。令人惊讶的是，GFP-AIM2 PYD 灯丝是一个1起始螺旋，其螺旋参数不同于3起始ASC PYD 灯丝。但是，尽管存在明显的对称性差异，但螺旋网和详细的界面分析显示出亚基堆积的最小变化。 GFP-AIM2 PYD 有核ASC PYD 细丝形成的效率与未标记的AIM2 PYD 相当，表明这两个AIM2 PYD的组装可塑性和ASC PYD 。 AIM2的DNA结合结构域能够形成AIM2 / DNA细丝，其中AIM2 PYD 接近模板ASC PYD 细丝组件。由于ASC能够与许多含有PYD的受体相互作用而形成炎症小体，因此观察到的结构可塑性对于PYD / PYD相互作用的这种多功能性可能至关重要。

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