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【24h】

Casein kinase II phosphorylation of cyclin F at serine 621 regulates the Lys48-ubiquitylation E3 ligase activity of the SCF(cyclin F) complex

机译：丝氨酸621上的cyclin F的酪蛋白激酶II磷酸化调节SCF（cyclin F）复合物的Lys48-泛素化E3连接酶活性

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Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder that is characterized by progressive weakness, paralysis and muscle loss often resulting in patient death within 3–5 years of diagnosis. Recently, we identified disease-linked mutations in the CCNF gene, which encodes the cyclin F protein, in cohorts of patients with familial and sporadic ALS and frontotemporal dementia (FTD) (Williams KL et al. 2016 Nat. Commun. 7 , 11253. ( doi:10.1038comms11253 )). Cyclin F is a part of a Skp1-Cul-F-box (SCF) E3 ubiquitin-protein ligase complex and is responsible for ubiquitylating proteins for degradation by the proteasome. In this study, we investigated the phosphorylation status of cyclin F and the effect of the serine to glycine substitution at site 621 (S621G) on E3 ligase activity. This specific mutation (S621G) was found in a multi-generational Australian family with ALS/FTD. We identified seven phosphorylation sites on cyclin F, of which five are newly reported including Ser621. These phosphorylation sites were mostly identified within the PEST (proline, glutamic acid, serine and threonine) sequence located at the C-terminus of cyclin F. Additionally, we determined that casein kinase II (CK2) can phosphorylate Ser621 and thereby regulate the E3 ligase activity of the SCF(cyclin F) complex. Furthermore, the S621G mutation in cyclin F prevents phosphorylation by CK2 and confers elevated Lys48-ubiquitylation activity, a hallmark of ALS/FTD pathology. These findings highlight the importance of phosphorylation in regulating the activity of the SCF(cyclin F) E3 ligase complex that can affect downstream processes and may lead to defective motor neuron development, neuron degeneration and ultimately ALS and FTD.
机译：肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其特征在于进行性肌无力，瘫痪和肌肉丢失，通常在诊断后3-5年内导致患者死亡。最近，我们在患有家族性和散发性ALS和额颞叶性痴呆（FTD）的患者队列中发现了编码细胞周期蛋白F蛋白的CCNF基因中与疾病相关的突变（Williams KL等人，2016 Nat.Commun.7，11253。 （doi：10.1038 / ncomms11253））。细胞周期蛋白F是Skp1-Cul-F-box（SCF）E3泛素蛋白连接酶复合物的一部分，负责泛素化蛋白以被蛋白酶体降解。在这项研究中，我们调查了细胞周期蛋白F的磷酸化状态以及621位（S621G）丝氨酸到甘氨酸取代对E3连接酶活性的影响。在具有ALS / FTD的澳大利亚多代家庭中发现了这种特异性突变（S621G）。我们在细胞周期蛋白F上鉴定了七个磷酸化位点，其中五个新报道包括Ser621。这些磷酸化位点大部分位于细胞周期蛋白F C末端的PEST（脯氨酸，谷氨酸，丝氨酸和苏氨酸）序列中。此外，我们确定酪蛋白激酶II（CK2）可以磷酸化Ser621，从而调节E3连接酶。 SCF （cyclin F）复合物的活性此外，细胞周期蛋白F中的S621G突变可防止CK2磷酸化，并赋予Lys48-泛素化活性升高，这是ALS / FTD病理学的标志。这些发现凸显了磷酸化在调节SCF （cyclin F） E3连接酶复合物活性中的重要性，该复合物可能影响下游过程，并可能导致运动神经元发育不良，神经元变性，最终导致ALS和FTD。

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