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【24h】

PRMT4-Mediated Arginine Methylation Negatively Regulates Retinoblastoma Tumor Suppressor Protein and Promotes E2F-1 Dissociation

机译：PRMT4介导的精氨酸甲基化负调控视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白并促进E2F-1分离。

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The retinoblastoma protein (pRb/p105) tumor suppressor plays a pivotal role in cell cycle regulation by blockage of the G1-to-S-phase transition. pRb tumor suppressor activity is governed by a variety of posttranslational modifications, most notably phosphorylation by cyclin-dependent kinase (Cdk) complexes. Here we report a novel regulation of pRb through protein arginine methyltransferase 4 (PRMT4)-mediated arginine methylation, which parallels phosphorylation. PRMT4 specifically methylates pRb at the pRb C-terminal domain (pRb Cterm) on arginine (R) residues R775, R787, and R798 in vitro and R787 in vivo. Arginine methylation is important for efficient pRb Cterm phosphorylation, as manifested by the reduced phosphorylation of a methylation-impaired mutant, pRb (R3K). A methylmimetic form of pRb, pRb (R3F), disrupts the formation of the E2F-1/DP1-pRb complex in cells as well as in an isolated system. Finally, studies using a Gal4–E2F-1 reporter system show that pRb (R3F) expression reduces the ability of pRb to repress E2F-1 transcriptional activation, while pRb (R3K) expression further represses E2F-1 transcriptional activation relative to that for cells expressing wild-type pRb. Together, our results suggest that arginine methylation negatively regulates the tumor suppressor function of pRb during cell cycle control, in part by creating a better substrate for Cdk complex phosphorylation and disrupting the interaction of pRb with E2F-1.
机译：视网膜母细胞瘤蛋白（pRb / p105）抑制因子通过阻滞G 1 到S期的转变在细胞周期调控中起着关键作用。 pRb抑癌活性受多种翻译后修饰的控制，最主要的是细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）复合物的磷酸化作用。在这里我们报告通过蛋白质精氨酸甲基转移酶4（PRMT4）介导的精氨酸甲基化，这与磷酸化平行的pRb的新型监管。 PRMT4在体外精氨酸（R）残基R775，R787和R798 和R787 的pRb C末端结构域（pRb C term ）上特异性甲基化pRb体内。精氨酸甲基化对于有效的pRb C 磷酸化很重要，这可以通过甲基化受损的突变体pRb（R3K）磷酸化的降低来体现。 pRb的甲基化形式pRb（R3F）破坏了细胞以及分离系统中E2F-1 / DP1-pRb复合物的形成。最后，使用Gal4-E2F-1报告系统的研究表明，pRb（R3F）表达降低了pRb抑制E2F-1转录激活的能力，而pRb（R3K）表达相对于细胞表达则进一步抑制了E2F-1转录激活。表达野生型pRb。在一起，我们的结果表明，精氨酸甲基化在细胞周期控制过程中负调控pRb的肿瘤抑制功能，部分原因是通过创建更好的Cdk复合物磷酸化底物并破坏pRb与E2F-1的相互作用。

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