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Regulation of E2F1 by BRCT Domain-Containing Protein TopBP1

机译：含有BRCT域的蛋白TopBP1对E2F1的调控

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The E2F transcription factor integrates cellular signals and coordinates cell cycle progression. Our prior studies demonstrated selective induction and stabilization of E2F1 through ATM-dependent phosphorylation in response to DNA damage. Here we report that DNA topoisomerase IIβ binding protein 1 (TopBP1) regulates E2F1 during DNA damage. TopBP1 contains eight BRCT (BRCA1 carboxyl-terminal) motifs and upon DNA damage is recruited to stalled replication forks, where it participates in a DNA damage checkpoint. Here we demonstrated an interaction between TopBP1 and E2F1. The interaction depended on the amino terminus of E2F1 and the sixth BRCT domain of TopBP1. It was specific to E2F1 and was not observed in E2F2, E2F3, or E2F4. This interaction was induced by DNA damage and phosphorylation of E2F1 by ATM. Through this interaction, TopBP1 repressed multiple activities of E2F1, including transcriptional activity, induction of S-phase entry, and apoptosis. Furthermore, TopBP1 relocalized E2F1 from diffuse nuclear distribution to discrete punctate nuclear foci, where E2F1 colocalized with TopBP1 and BRCA1. Thus, the specific interaction between TopBP1 and E2F1 during DNA damage inhibits the known E2F1 activities but recruits E2F1 to a BRCA1-containing repair complex, suggesting a direct role of E2F1 in DNA damage checkpoint/repair at stalled replication forks.
机译：E2F转录因子整合细胞信号并协调细胞周期进程。我们先前的研究表明，通过对DNA损伤的反应，通过ATM依赖性磷酸化，选择性诱导和稳定E2F1。在这里，我们报道DNA拓扑异构酶IIβ结合蛋白1（TopBP1）在DNA损伤过程中调节E2F1。 TopBP1包含八个BRCT（BRCA1羧基末端）基序，一旦DNA受损，就会募集到停滞的复制叉中，在复制叉中参与DNA损伤检查点。在这里，我们演示了TopBP1和​​E2F1之间的相互作用。相互作用取决于E2F1的氨基末端和TopBP1的第六个BRCT域。它特定于E2F1，在E2F2，E2F3或E2F4中未观察到。 DNA损伤和ATM对E2F1的磷酸化诱导了这种相互作用。通过这种相互作用，TopBP1抑制了E2F1的多种活性，包括转录活性，诱导S期进入和凋亡。此外，TopBP1将E2F1从扩散核分布重新定位到离散的点状核灶，其中E2F1与TopBP1和​​BRCA1共定位。因此，在DNA损伤期间TopBP1和​​E2F1之间的特异性相互作用抑制了已知的E2F1活性，但将E2F1募集到含有BRCA1的修复复合物中，表明E2F1在停滞的复制叉中的DNA损伤检查点/修复中具有直接作用。

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