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【24h】

Stat1-Vitamin D Receptor Interactions Antagonize 1,25-Dihydroxyvitamin D Transcriptional Activity and Enhance Stat1-Mediated Transcription

机译：Stat1-维生素D受体相互作用拮抗1,25-二羟基维生素D的转录活性并增强Stat1介导的转录。

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The cytokine gamma interferon (IFN-γ) and the calcitropic steroid hormone 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25D) are activators of macrophage immune function. In sarcoidosis, tuberculosis, and several granulomatoses, IFN-γ induces 1,25D synthesis by macrophages and inhibits 1,25D induction of 24-hydroxylase, a key enzyme in 1,25D inactivation, causing high levels of 1,25D in serum and hypercalcemia. This study delineates IFN-γ-1,25D cross talk in human monocytes-macrophages. Nuclear accumulation of Stat1 and vitamin D receptor (VDR) by IFN-γ and 1,25D promotes protein-protein interactions between Stat1 and the DNA binding domain of the VDR. This prevents VDR-retinoid X receptor (RXR) binding to the vitamin D-responsive element, thus diverting the VDR from its normal genomic target on the 24-hydroxylase promoter and antagonizing 1,25D-VDR transactivation of this gene. In contrast, 1,25D enhances IFN-γ action. Stat1-VDR interactions, by preventing Stat1 deactivation by tyrosine dephosphorylation, cooperate with IFN-γ/Stat1-induced transcription. This novel 1,25D-IFN-γ cross talk explains the pathogenesis of abnormal 1,25D homeostasis in granulomatous processes and provides new insights into 1,25D immunomodulatory properties.
机译：细胞因子γ干扰素（IFN-γ）和降钙类固醇激素1,25-二羟基维生素D（1,25D）是巨噬细胞免疫功能的激活剂。在结节病，结核病和多种肉芽肿病中，IFN-γ诱导巨噬细胞合成1,25D，并抑制1,25D失活的关键酶24-羟化酶的1,25D诱导，导致血清和高钙血症中高水平的1,25D 。该研究描述了人单核细胞-巨噬细胞中的IFN-γ-1,25D串扰。 IFN-γ和1,25D对Stat1和维生素D受体（VDR）的核积累促进了Stat1和VDR的DNA结合结构域之间的蛋白质相互作用。这可以防止VDR-类维生素X受体（RXR）与维生素D反应元件结合，从而使VDR从其在24-羟化酶启动子上的正常基因组靶点转移出来，并拮抗该基因的1,25D-VDR反式激活。相反，1,25D增强IFN-γ作用。 Stat1-VDR相互作用通过阻止酪氨酸去磷酸化使Stat1失活，与IFN-γ/ Stat1诱导的转录协同作用。这种新颖的1,25D-IFN-γ串扰解释了肉芽肿过程中异常的1,25D稳态的发病机理，并为1,25D免疫调节特性提供了新见解。

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