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Transactivation of Platelet-Derived Growth Factor Receptor α by the GTPase-Deficient Activated Mutant of Gα12

机译：GTPase缺陷型Gα12活化突变体对血小板衍生的生长因子受体α的反式激活

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The GTPase-deficient, activated mutant of Gα12 (Gα12Q229L, or Gα12QL) induces neoplastic growth and oncogenic transformation of NIH 3T3 cells. Using microarray analysis, we have previously identified a role for platelet-derived growth factor receptor α (PDGFRα) in Gα12-mediated cell growth (R. N. Kumar et al., Cell Biochem. Biophys. >41:63-73, 2004). In the present study, we report that Gα12QL stimulates the functional expression of PDGFRα and demonstrate that the expression of PDGFRα by Gα12QL is dependent on the small GTPase Rho. Our results indicate that it is cell type independent as the transient expression of Gα12QL or the activation of Gα12-coupled receptors stimulates the expression of PDGFRα in NIH 3T3 as well as in human astrocytoma 1321N1 cells. Furthermore, we demonstrate the presence of an autocrine loop involving PDGF-A and PDGFRα in Gα12QL-transformed cells. Analysis of the functional consequences of the Gα12-PDGFRα signaling axis indicates that Gα12 stimulates the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-AKT signaling pathway through PDGFR. In addition, we show that Gα12QL stimulates the phosphorylation of forkhead transcription factor FKHRL1 via AKT in a PDGFRα- and PI3K-dependent manner. Since AKT promotes cell growth by blocking the transcription of antiproliferative genes through the inhibitory phosphorylation of forkhead transcription factors, our results describe for the first time a PDGFRα-dependent signaling pathway involving PI3K-AKT-FKHRL1, regulated by Gα12QL in promoting cell growth. Consistent with this view, we demonstrate that the expression of a dominant negative mutant of PDGFRα attenuated Gα12-mediated neoplastic transformation of NIH 3T3 cells.
机译：缺乏GTPase的活化突变体Gα 12 （Gα 12 Q229L或Gα 12 QL）诱导NIH 3T3的肿瘤生长和致癌转化细胞。使用微阵列分析，我们先前已经确定了血小板衍生的生长因子受体α（PDGFRα）在Gα 12 介导的细胞生长中的作用（RN Kumar等，Cell > 41： 63-73，2004年）。在本研究中，我们报道Gα 12 QL刺激PDGFRα的功能性表达，并证明Gα 12 QL的PDGFRα的表达依赖于小的GTPase Rho。我们的结果表明，它是细胞类型独立的，因为Gα 12 QL的瞬时表达或Gα 12-偶联受体的激活也刺激了NIH 3T3中PDGFRα的表达。就像人类星形细胞瘤1321N1细胞一样。此外，我们证明了在Gα 12 QL转化的细胞中存在涉及PDGF-A和PDGFRα的自分泌环。对Gα 12 -PDGFRα信号轴的功能后果的分析表明，Gα 12 通过PDGFR刺激磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT信号通路。此外，我们表明Gα 12 QL以PDGFRα和PI3K依赖的方式通过AKT刺激叉头转录因子FKHRL1的磷酸化。由于AKT通过叉头转录因子的抑制性磷酸化阻止抗增殖基因的转录来促进细胞生长，因此我们的结果首次描述了由PI3K-AKT-FKHRL1介导的PDGFRα依赖性信号传导途径，受Gα 12调控。促进细胞生长的QL。与该观点一致，我们证明PDGFRα的显性负突变体的表达减弱了NIH 3T3细胞的Gα 12 介导的肿瘤转化。

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