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DNA Damage Regulates UHRF1 Stability via the SCFβ-TrCP E3 Ligase

机译：DNA损伤通过SCFβ-TrCPE3连接酶调节UHRF1稳定性

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UHRF1 (ubiquitin-like, with PHD and RING finger domains 1) is a critical epigenetic player involved in the maintenance of DNA methylation patterns during DNA replication. Dysregulation of the UHRF1 level is implicated in cancer onset, metastasis, and tumor recurrence. Previous studies demonstrated that UHRF1 can be stabilized through USP7-mediated deubiquitylation, but the mechanism through which UHRF1 is ubiquitylated is still unknown. Here we show that proteasomal degradation of UHRF1 is mediated by the SCFβ-TrCP E3 ligase. Through bioinformatic and mutagenesis studies, we identified a functional DSG degron in the UHRF1 N terminus that is necessary for UHRF1 stability regulation. We further show that UHRF1 physically interacts with β-TrCP1 in a manner dependent on phosphorylation of serine 108 (S108UHRF1) within the DSG degron. Furthermore, we demonstrate that S108UHRF1 phosphorylation is catalyzed by casein kinase 1 delta (CK1δ) and is important for the recognition of UHRF1 by SCFβ-TrCP. Importantly, we demonstrate that UHRF1 degradation is accelerated in response to DNA damage, coincident with enhanced S108UHRF1 phosphorylation. Taken together, our data identify SCFβ-TrCP as a bona fide UHRF1 E3 ligase important for regulating UHRF1 steady-state levels both under normal conditions and in response to DNA damage.
机译：UHRF1（类泛素，具有PHD和RING指域1）是重要的表观遗传参与者，参与了DNA复制过程中DNA甲基化模式的维持。 UHRF1水平的异常调节与癌症发作，转移和肿瘤复发有关。先前的研究表明，UHRF1可以通过USP7介导的去泛素化作用来稳定，但是UHRF1泛素化的机制仍然未知。在这里我们表明，蛋白酶体降解UHRF1是由SCF β-TrCP E3连接酶介导的。通过生物信息学和诱变研究，我们在UHRF1 N末端确定了功能性DSG degron，这是UHRF1稳定性调节所必需的。我们进一步表明，UHRF1与β-TrCP1物理相互作用，其方式取决于DSG degron中丝氨酸108（S108 UHRF1 ）的磷酸化。此外，我们证明酪蛋白激酶1δ（CK1δ）催化S108 UHRF1 的磷酸化，对于SCF β-TrCP识别UHRF1具有重要意义。重要的是，我们证明UHRF1降解响应DNA损伤而加速，与S108 UHRF1 磷酸化增强同时发生。综上所述，我们的数据确定SCF β-TrCP为真正的UHRF1 E3连接酶，对于在正常条件下以及对DNA损伤的反应中调节UHRF1稳态水平均具有重要意义。

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