肺高血圧症2016

八尾厚史

摘要

分子生物学における1980年以降の急激な進歩は，多くの病気の機序の解明と治療に多大な貢献を果たした.肺高血圧、(pulmonary hyper-tension:PH)もその一つといえる.PHは，1891年に肺硬化(pulmonary sclerosis)としてドイツの臨床病理学者Ernst von Rombergにより初めて報告されたとされる.1900年以降の生理学•血行動態学の進歩，そして1970年代にはSwan-Ganzカテーテルによる血行動態のべッドサイドでの測定が可能になり，血行動態学的•生理学的な病態機序の解明が進んだ.その当時，低酸素動物モデルなどを使用し，肺血管収縮•攣縮(vasoconstriction)による血管抵抗値の上昇がその病態の根幹という認識であった.一方ではさまざまな生理活性をもつ物質の発見が進み，1970年の英国薬理学者John R. Vaneによるプロスタサイクリン(PGI_2)の発見もその一つである.そして長年不明であった血管内皮依存性の血管拡張物質(endothelium derived relaxing factor：EDRF)が，一酸化窒素(NO)という気体であったという重要な発見が1986年になされたのである.1988年には，強力な血管収縮ぺプチドであるエンドセリン(endothelin：ET)が，本邦の柳沢正史先生により発見•報告された.加えて種々の病態における細胞内•細胞間の分子制御機構の解析から，病因となる分子異常の報告が相次いで行われるにいたった.そして，原発性肺高血圧(primary PH：PPH),いまでいう特発性•遺伝性肺動脈性肺高血圧(idiopathic/heritable-pulmonary arterial hypertension：I/H-PAH)において，分子異常からどのようにして病態が進行するのかに関する知見が蓄積されていったのである.概説すると，NOの標的は可溶性グアニル酸シクラーゼ(soluble guanylate cyclase：sGC)であり，sGCはNOにより活性が上昇し，cGMP(cyclic guanine monophosphate)合成の促進が生じる.cGMPはプロテインキナーゼG(protein kinase G:PKG)の活性を上昇させ，種々の蛋白のリン酸化を介し，平滑筋弛緩反応の誘起や細胞増殖抑制といった生理活性を発揮する.また，ETやPGI_2はそれぞれの受容体を介して，前者はRhoキナーゼ，プロテインキナーゼC(protein kinase C：PKC),MAP kinaseによる蛋白リン酸化と細胞内Ca濃度上昇を介して平滑筋収縮と細胞増殖を，後者はプロテインキナーゼA(protein kinase A：PKA)による蛋白リン酸化を介して，NO系とともに，ETに拮抗する平滑筋弛緩•細胞増殖抑制作用を発揮することがわかったのであるが，この3系統の異常こそがPAHの病態進行(細胞増殖，平滑筋収縮)に大きく関わるということが判明したのである.この分子生物学の進歩が病理学的知見と相まって，肺高血圧の分類も細分化していった.1973年スイスのジュネーブで開かれた第1回WHO肺高血圧国際シンポジウムでは，原発性肺高血圧症(primary pulmonary hypertension：PPH)と二次性肺PHという非常に大雑把であったものが,25年後の1998年フランスのエビアンで開かれた第2回会議では，肺動脈性肺高血圧(pulmonary arterial hypertension：PAH)の概念が提唱され，二次性PHも現代につながる詳細な分類がなされるにいたったのである.

机译：自1980年以来，分子生物学的飞速发展为阐明许多疾病（包括肺动脉高压）的机制和治疗做出了巨大贡献。，于1891年由德国临床病理学家恩斯特·冯·隆伯格（Ernst von Romberg）首次报道为肺硬化，自1900年以来以及1970年代使用Swan-Ganz导管的生理学和血液动力学方面的进展床旁动力学的测量已经成为可能，并且对血液动力学/生理病理机制的阐明也取得了进展，当时，使用缺氧动物模型对由肺血管收缩引起的肺血管收缩进行了研究。人们认识到，血管阻力的增加是病理状况的基础，与此同时，具有各种生理活性的物质的发现也在不断发展，英国药理学家约翰·R·瓦恩于1970年发现了前列环素（PGI_2）。 1986年的一个重要发现是，内皮来源的舒张因子（EDRF）是一种被称为一氧化氮（NO）的气体，这种气体多年来一直未知。 1988年，日本的Masagumi Yanagisawa博士发现并报道了一种功能强大的血管收缩肽内皮素（ET），此外，还报道了各种病理条件下的细胞内和细胞内分子调控。对该机制的分析导致了一系列引起发病机理的分子异常和原发性肺动脉高压（原发性PH：PPH）的报道，所谓的特发性/遗传性肺动脉高压（特发性/遗传性）。 -肺动脉高压：I / H-PAH，积累了有关分子异常导致病理状况如何发展的信息，总之，NO的目标是可溶性鸟苷酸环化酶（可溶性鸟苷酸环化酶）。环化酶：sGC），NO激活sGC，促进cGMP（环状鸟嘌呤单磷酸）合成的活性； cGMP增加了蛋白激酶G（PKG）和蛋白激酶G的活性。通过磷酸化使肌肉平滑松弛ET和PGI_2通过各自的受体介导，前者是Rho激酶，蛋白激酶C（PKC）和MAP激酶介导的生理活性，如通便反应的诱导和细胞生长的抑制。通过氧化和增加细胞内Ca浓度，使平滑肌收缩和细胞增殖，然后通过平滑化ET，后者通过蛋白激酶A（PKA）的蛋白磷酸化作用与ET和NO系统产生拮抗作用。尽管发现其发挥细胞生长抑制作用，但发现这三个系统的异常与PAH病理学的发展（细胞增殖，平滑肌收缩）密切相关。进展与病理结果相结合，细分了肺动脉高压的分类在1973年于瑞士日内瓦举行的第一次世界卫生组织肺动脉高压国际研讨会上，原发性肺动脉高压（PPH））和继发性肺PH值非常粗糙，但是25年后的1998年在法国埃维昂举行的第二次会议上提出了肺动脉高压（PAH）的概念。已经提出，并且将次级PH进行了详细分类，从而导致了现代时代。

肺高血圧症2016

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