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Architecture of the human GATOR1 and GATOR1-Rag GTPases complexes

机译：人类GATOR1和GATOR1-Rag GTPases复合物的体系结构

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Nutrients, such as amino acids and glucose, signal through the Rag GTPases to activate mTORC1. The GATOR1 protein complex-comprising DEPDC5, NPRL2 and NPRL3-regulates the Rag GTPases as a GTPase-activating protein (GAP) for RAGA; loss of GATOR1 desensitizes mTORC1 signalling to nutrient starvation. GATOR1 components have no sequence homology to other proteins, so the function of GATOR1 at the molecular level is currently unknown. Here we used cryo-electron microscopy to solve structures of GATOR1 and GATOR1-Rag GTPases complexes. GATOR1 adopts an extended architecture with a cavity in the middle; NPRL2 links DEPDC5 and NPRL3, and DEPDC5 contacts the Rag GTPase heterodimer. Biochemical analyses reveal that our GATOR1-Rag GTPases structure is inhibitory, and that at least two binding modes must exist between the Rag GTPases and GATOR1. Direct interaction of DEPDC5 with RAGA inhibits GATOR1-mediated stimulation of GTP hydrolysis by RAGA, whereas weaker interactions between the NPRL2-NPRL3 heterodimer and RAGA execute GAP activity. These data reveal the structure of a component of the nutrient-sensing mTORC1 pathway and a non-canonical interaction between a GAP and its substrate GTPase.
机译：营养物质（例如氨基酸和葡萄糖）通过Rag GTPases信号激活mTORC1。包含DEPDC5，NPRL2和NPRL3的GATOR1蛋白复合物将Rag GTPases调节为RAGA的GTPase激活蛋白（GAP）。 GATOR1的缺失使mTORC1信号转导对营养饥饿。 GATOR1组件与其他蛋白质没有序列同源性，因此目前尚不了解GATOR1在分子水平上的功能。在这里，我们使用了冷冻电子显微镜来解决GATOR1和GATOR1-Rag GTPases复合物的结构。 GATOR1采用了扩展的架构，中间有一个空腔。 NPRL2连接DEPDC5和NPRL3，DEPDC5与Rag GTPase异二聚体接触。生化分析表明，我们的GATOR1-Rag GTPases结构具有抑制作用，并且Rag GTPases和GATOR1之间必须至少存在两种​​结合模式。 DEPDC5与RAGA的直接相互作用抑制了RAGA介导的GATOR1介导的GTP水解刺激，而NPRL2-NPRL3异二聚体与RAGA之间较弱的相互作用执行了GAP活性。这些数据揭示了营养敏感mTORC1途径的组成部分的结构以及GAP及其底物GTPase之间的非典型相互作用。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2018年第7699期|64-69|共6页
  • 作者

    Shen Kuang; Huang Rick K.; Brignole Edward J.; Condon Kendall J.; Valenstein Max L.; Chantranupong Lynne; Bomaliyamu Aimaiti; Choe Abigail; Hong Chuan; Yu Zhiheng; Sabatini David M.;

  • 作者单位

    Whitehead Inst Biomed Res, 455 Main St, Cambridge, MA 02142 USA;

    Howard Hughes Med Inst, Janelia Res Campus, 19700 Helix Dr, Ashburn, VA 20147 USA;

    MIT, Dept Biol, Howard Hughes Med Inst, 77 Massachusetts Ave, Cambridge, MA 02139 USA;

    Whitehead Inst Biomed Res, 455 Main St, Cambridge, MA 02142 USA;

    Whitehead Inst Biomed Res, 455 Main St, Cambridge, MA 02142 USA;

    Whitehead Inst Biomed Res, 455 Main St, Cambridge, MA 02142 USA;

    Whitehead Inst Biomed Res, 455 Main St, Cambridge, MA 02142 USA;

    Whitehead Inst Biomed Res, 455 Main St, Cambridge, MA 02142 USA;

    Howard Hughes Med Inst, Janelia Res Campus, 19700 Helix Dr, Ashburn, VA 20147 USA;

    Howard Hughes Med Inst, Janelia Res Campus, 19700 Helix Dr, Ashburn, VA 20147 USA;

    Whitehead Inst Biomed Res, 455 Main St, Cambridge, MA 02142 USA;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
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  • 正文语种 eng
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