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The Fas-fadd Death Domain Complex Structure Unravels Signalling By Receptor Clustering

机译：Fas-fadd死亡域复杂结构通过受体聚类揭示信号

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The death inducing signalling complex (DISC) formed by Fas receptor, FADD (Fas-associated death domain protein) and caspase 8 is a pivotal trigger of apoptosis. The Fas-FADD DISC represents a receptor platform, which once assembled initiates the induction of programmed cell death. A highly oligomeric network of homotypic protein interactions comprised of the death domains of Fas and FADD is at the centre of DISC formation. Thus, characterizing the mechanistic basis for the Fas-FADD interaction is crucial for understanding DISC signalling but has remained unclear largely because of a lack of structural data. We have successfully formed and isolated the human Fas-FADD death domain complex and report the 2.7 A crystal structure. The complex shows a tetrameric arrangement of four FADD death domains bound to four Fas death domains. We show that an opening of the Fas death domain exposes the FADD binding site and simultaneously generates a Fas-Fas bridge. The result is a regulatory Fas-FADD complex bridge governed by weak protein-protein interactions revealing a model where the complex itself functions as a mechanistic switch. This switch prevents accidental DISC assembly, yet allows for highly processive DISC formation and clustering upon a sufficient stimulus. In addition to depicting a previously unknown mode of death domain interactions, these results further uncover a mechanism for receptor signalling solely by oligomerization and clustering events.
机译：Fas受体，FADD（Fas相关死亡域蛋白）和caspase 8形成的死亡诱导信号复合物（DISC）是细胞凋亡的关键触发因素。 Fas-FADD DISC代表一个受体平台，一旦组装，就会引发程序性细胞死亡的诱导。由Fas和FADD的死亡结构域组成的同型蛋白相互作用的高度寡聚网络是DISC形成的中心。因此，表征Fas-FADD相互作用的机理基础对于理解DISC信号传导至关重要，但是由于缺乏结构数据，目前仍不清楚。我们已经成功地形成并分离了人类Fas-FADD死亡域复合物，并报告了2.7 A晶体结构。该复合物显示与四个Fas死亡域结合的四个FADD死亡域的四聚体排列。我们显示Fas死亡域的开放暴露了FADD结合位点，并同时生成Fas-Fas桥。结果是由薄弱的蛋白质-蛋白质相互作用控制的调节性Fas-FADD复杂桥揭示了一个模型，其中复合物本身起机械开关的作用。此开关可以防止意外的DISC组装，但可以在足够的刺激下进行高度持续的DISC形成和聚类。除了描绘以前未知的死亡域相互作用模式外，这些结果还揭示了仅通过低聚和聚类事件进行受体信号传导的机制。

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