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Chemical rescue of cleft palate and midline defects in conditional GSK-3 beta mice

机译：化学挽救条件性GSK-3 beta小鼠c裂和中线缺损

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摘要

Glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3 beta) has integral roles in a variety of biological processes, including development, diabetes, and the progression of Alzheimer's disease(1-4). As such, a thorough understanding of GSK-3 beta function will have a broad impact on human biology and therapeutics. Because GSK-3 beta interacts with many different pathways, its specific developmental roles remain unclear(5). We have discovered a genetic requirement for GSK-3 beta in midline development. Homozygous null mice display cleft palate, incomplete fusion of the ribs at the midline and bifid sternum as well as delayed sternal ossification. Using a chemically regulated allele of GSK-3 beta ( ref. 6), we have defined requirements for GSK-3 beta activity during discrete temporal windows in palatogenesis and skeletogenesis. The rapamycin-dependent allele of GSK-3 beta produces GSK-3 beta fused to a tag, FRB* (FKBP/rapamycin binding), resulting in a rapidly destabilized chimaeric protein. In the absence of drug, GSK-3 beta(FRB*/FRB*) mutants appear phenotypically identical to GSK-3 beta(-/-) mutants. In the presence of drug, GSK-3 beta FRB* is rapidly stabilized, restoring protein levels and activity(6). Using this system, mutant phenotypes were rescued by restoring endogenous GSK-3 beta activity during two distinct periods in gestation. This technology provides a powerful tool for defining windows of protein function during development.
机译：糖原合酶激酶3 beta（GSK-3 beta）在多种生物学过程中具有不可或缺的作用，包括发育，糖尿病和阿尔茨海默氏病的进展（1-4）。因此，对GSK-3β功能的透彻了解将对人类生物学和治疗学产生广泛影响。由于GSK-3 beta与许多不同的途径相互作用，其具体的发育作用仍不清楚（5）。我们发现中线发育中GSK-3 beta的遗传需求。纯合的无效小鼠表现出c裂，中线和两胸骨肋骨不完全融合以及胸骨骨化延迟。使用化学调节的GSK-3 beta等位基因（参考文献6），我们定义了在成lat和骨骼形成的离散时间窗期间对GSK-3 beta活性的要求。 GSK-3 beta依赖雷帕霉素的等位基因产生与标签FRB *（FKBP /雷帕霉素结合）融合的GSK-3 beta，导致快速不稳定的嵌合蛋白。在没有药物的情况下，GSK-3 beta（FRB * / FRB *）突变体在表型上与GSK-3 beta（-/-）突变体相同。在存在药物的情况下，GSK-3βFRB *会迅速稳定，从而恢复蛋白质水平和活性（6）。使用该系统，可以通过在妊娠的两个不同时期恢复内源性GSK-3β的活性来挽救突变型。该技术提供了一个强大的工具，可以在开发过程中定义蛋白质功能的窗口。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2007年第7131期|p. 79-82|共4页
  • 作者

    Liu KJ; Arron JR; Stankunas K; Crabtree GR; Longaker MT;

  • 作者单位

    Stanford Univ, Sch Med, Dept Surg, Div Plast & Reconstruct Surg, Stanford, CA 94305 USA;

    Stanford Univ, Sch Med, Dept Pathol, Stanford, CA 94305 USA;

    Stanford Univ, Sch Med, Stanford Inst Stem Cell Biol & Regenerat Med, Stanford, CA 94305 USA;

    Stanford Univ, Sch Med, Dept Dev Biol, Stanford, CA 94305 USA;

    Stanford Univ, Sch Med, Howard Hughes Med Inst, Stanford, CA 94305 USA;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 eng
  • 中图分类 自然科学总论;
  • 关键词

    MODEL;

    机译：模型;

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