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Rewiring cellular morphology pathways with synthetic guanine nucleotide exchange factors

机译：用合成的鸟嘌呤核苷酸交换因子重塑细胞形态学途径

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摘要

Eukaryotic cells mobilize the actin cytoskeleton to generate a remarkable diversity of morphological behaviours, including motility, phagocytosis and cytokinesis. Much of this diversity is mediated by guanine nucleotide exchange factors (GEFs) that activate Rho family GTPases—the master regulators of the actin cytoskeleton. There are over 80 Rho GEFs in the human genome (compared to only 22 genes for the Rho GTPases themselves), and the evolution of new and diverse GEFs is thought to provide a mechanism for linking the core cytoskeletal machinery to a wide range of new control inputs. Here we test this hypothesis and ask if we can systematically reprogramme cellular morphology by engineering synthetic GEF proteins. We focused on Dbl family Rho GEFs, which have a highly modular structure common to many signalling proteins: they contain a catalytic Dbl homology (DH) domain linked to diverse regulatory domains, many of which autoinhibit GEF activity. Here we show that by recombining catalytic GEF domains with new regulatory modules, we can generate synthetic GEFs that are activated by non-native inputs. We have used these synthetic GEFs to reprogramme cellular behaviour in diverse ways. The GEFs can be used to link specific cytoskeletal responses to normally unrelated upstream signalling pathways. In addition, multiple synthetic GEFs can be linked as components in series to form an artificial cascade with improved signal processing behaviour. These results show the high degree of evolutionary plasticity of this important family of modular signalling proteins, and indicate that it may be possible to use synthetic biology approaches to manipulate the complex spatio-temporal control of cell morphology.
机译：真核细胞动员肌动蛋白细胞骨架以产生形态学行为的显着多样性，包括运动性，吞噬作用和胞质分裂。这种多样性大部分是由鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）介导的，该因子激活Rho家族的GTPases，肌动蛋白细胞骨架的主要调节因子。人类基因组中有80多种Rho GEF（Rho GTPases本身只有22个基因），新的和多样化的GEF的进化被认为提供了一种将核心细胞骨架机制与各种新的控制联系起来的机制。输入。在这里，我们测试这个假设，并询问我们是否可以通过工程化合成的GEF蛋白来系统地重编程细胞形态。我们专注于Dbl家族Rho GEF，它具有许多信号蛋白共有的高度模块化结构：它们包含与不同调控域相连的催化Dbl同源性（DH）结构域，其中许多调控域都可自动抑制GEF活性。在这里，我们展示了通过将催化GEF域与新的监管模块重组，我们可以生成由非本地输入激活的合成GEF。我们已经使用这些合成的GEF以多种方式重新编程细胞行为。 GEF可用于将特定的细胞骨架反应与通常不相关的上游信号通路联系起来。此外，可以将多个合成GEF作为组件串联在一起，以形成具有改善的信号处理性能的人工级联。这些结果表明该重要的模块化信号蛋白家族的高度进化可塑性，并表明使用合成生物学方法来操纵细胞形态的复杂时空控制是可能的。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2007年第7144期|p.596-600|共5页
  • 作者

    Brian J. Yen; Robert J. Rutigliano; Anrica Deb; Dafna Bar-Sagi; Wendell A. Lim;

  • 作者单位

    Chemistry and Chemical Biology Graduate Program, University of California, San Francisco, San Francisco, California 94158-2517, USA;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 eng
  • 中图分类 自然科学总论;
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