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首页> 外文期刊>Nature >Enhanced bacterial clearance and sepsis resistance in caspase-12-deficient mice.
【24h】

Enhanced bacterial clearance and sepsis resistance in caspase-12-deficient mice.

机译：在caspase-12缺陷型小鼠中增强的细菌清除率和败血症抵抗力。

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Caspases function in both apoptosis and inflammatory cytokine processing and thereby have a role in resistance to sepsis. Here we describe a novel role for a caspase in dampening responses to bacterial infection. We show that in mice, gene-targeted deletion of caspase-12 renders animals resistant to peritonitis and septic shock. The resulting survival advantage was conferred by the ability of the caspase-12-deficient mice to clear bacterial infection more efficiently than wild-type littermates. Caspase-12 dampened the production of the pro-inflammatory cytokines interleukin (IL)-1beta, IL-18 (interferon (IFN)-gamma inducing factor) and IFN-gamma, but not tumour-necrosis factor-alpha and IL-6, in response to various bacterial components that stimulate Toll-like receptor and NOD pathways. The IFN-gamma pathway was crucial in mediating survival of septic caspase-12-deficient mice, because administration of neutralizing antibodies to IFN-gamma receptors ablated the survival advantage that otherwise occurred in these animals. Mechanistically, caspase-12 associated with caspase-1 and inhibited its activity. Notably, the protease function of caspase-12 was not necessary for this effect, as the catalytically inactive caspase-12 mutant Cys299Ala also inhibited caspase-1 and IL-1beta production to the same extent as wild-type caspase-12. In this regard, caspase-12 seems to be the cFLIP counterpart for regulating the inflammatory branch of the caspase cascade. In mice, caspase-12 deficiency confers resistance to sepsis and its presence exerts a dominant-negative suppressive effect on caspase-1, resulting in enhanced vulnerability to bacterial infection and septic mortality.
机译：胱天蛋白酶在细胞凋亡和炎性细胞因子加工中均起作用，并因此在对败血症的抗性中起作用。在这里，我们描述了胱天蛋白酶在抑制细菌感染反应中的新型作用。我们显示在小鼠中，caspase-12的基因靶向缺失使动物对腹膜炎和败血性休克具有抵抗力。与野生型同窝仔相比，caspase-12缺陷型小鼠更有效地清除细菌感染的能力赋予了最终的生存优势。 Caspase-12抑制促炎细胞因子白介素（IL）-1beta，IL-18（干扰素（IFN）-γ诱导因子）和IFN-γ的产生，但不抑制肿瘤坏死因子α和IL-6的产生，响应刺激Toll样受体和NOD途径的各种细菌成分。 IFN-γ途径在介导败血症的caspase-12缺陷小鼠的存活中起着至关重要的作用，因为对IFN-γ受体施用中和性抗体可消除这些动物的存活优势。从机制上讲，caspase-12与caspase-1相关并抑制其活性。值得注意的是，caspase-12的蛋白酶功能对于该作用不是必需的，因为无催化作用的caspase-12突变体Cys299Ala也以与野生型caspase-12相同的程度抑制caspase-1和IL-1beta的产生。在这方面，caspase-12似乎是调节caspase级联炎症分支的cFLIP对应物。在小鼠中，caspase-12缺乏症赋予了对败血症的抵抗力，其存在对caspase-1发挥了显着的负抑制作用，从而增加了对细菌感染的易感性和败血症的死亡率。

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