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An N-nitrosating metalloenzyme constructs the pharmacophore of streptozotocin

机译：N-亚硝化金属酶构建链脲佐菌素的药效团

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Small molecules containing the N-nitroso group, such as the bacterial natural product streptozotocin, are prominent carcinogens(1,2) and important cancer chemotherapeutics(3,4). Despite the considerable importance of this functional group to human health, enzymes dedicated to the assembly of the N-nitroso unit have not been identified. Here we show that SznF, a metalloenzyme from the biosynthesis of streptozotocin, catalyses an oxidative rearrangement of the guanidine group of N.-methyl-l-arginine to generate an N-nitrosourea product. Structural characterization and mutagenesis of SznF reveal two separate active sites that promote distinct steps in this transformation using different iron-containing metallocofactors. This biosynthetic reaction, which has little precedent in enzymology or organic synthesis, expands the catalytic capabilities of non-haem-iron-dependent enzymes to include N-N bond formation. We find that biosynthetic gene clusters that encode SznF homologues are widely distributed among bacteria-including environmental organisms, plant symbionts and human pathogenswhich suggests an unexpectedly diverse and uncharacterized microbial reservoir of bioactive N-nitroso metabolites.
机译：含有N-亚硝基的小分子，例如细菌天然产物链脲佐菌素，是重要的致癌物（1,2）和重要的癌症化学疗法（3,4）。尽管该官能团对人类健康非常重要，但尚未鉴定出专门用于组装N-亚硝基单元的酶。在这里，我们显示SznF，一种来自链脲佐菌素的生物合成的金属酶，催化N.-甲基-1-精氨酸的胍基的氧化重排以生成N-亚硝基脲产物。 SznF的结构表征和诱变揭示了两个单独的活性位点，这些活性位点使用不同的含铁金属因子促进了该转化过程中的不同步骤。这种生物合成反应在酶学或有机合成方面几乎没有先例，可将非血红素铁依赖性酶的催化能力扩展到包括N-N键形成。我们发现，编码SznF同源物的生物合成基因簇广泛分布于细菌之间，包括环境生物，植物共生体和人类病原体，这表明生物活性的N-亚硝基代谢物具有意想不到的多样性和微生物特征。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2019年第7742期|94-99|共6页
  • 作者

    Ng Tai L.; Rohac Roman; Mitchell Andrew J.; Boal Amie K.; Balskus Emily P.;

  • 作者单位

    Harvard Univ, Dept Chem & Chem Biol, Cambridge, MA 02138 USA;

    Penn State Univ, Dept Chem, University Pk, PA 16802 USA;

    Penn State Univ, Dept Biochem & Mol Biol, University Pk, PA 16802 USA;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
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